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| 哺乳類のディフェンシン | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 ディフェンシンHNP-3の構造。[1] | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | ディフェンシン_1 | ||||||||
| パム | PF00323 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| プロサイト | PDOC00242 | ||||||||
| SCOP2 | 1dfn / スコープ / SUPFAM | ||||||||
| TCDB | 1.C.19 | ||||||||
| OPMスーパーファミリー | 54 | ||||||||
| OPMタンパク質 | 1tv0 | ||||||||
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アルファディフェンシンは、アルファサブファミリーの哺乳類ディフェンシンペプチドのファミリーです。これらはクリプトジンとも呼ばれ、小腸内で生成されます。 クリプトジンは、クリプトとディフェンシンを組み合わせた造語です。
ディフェンシンは、2～6 kDaの陽イオン性抗菌ペプチドで、多くのグラム陰性およびグラム陽性 細菌、真菌、エンベロープウイルスに対して活性があり、[2] 3対の分子内ジスルフィド結合を含んでいます。その大きさとジスルフィド結合のパターンに基づいて、哺乳類のディフェンシンはアルファ、ベータ、シータのカテゴリーに分類されます。アルファディフェンシンは、ヒト、サル、およびいくつかのげっ歯類種で特定されており、特に好中球、特定のマクロファージ集団、小腸の パネート細胞に豊富に含まれています。
ディフェンシンは恒常的に、および/または微生物産物や炎症性 サイトカインに反応して産生される。一部のディフェンシンは、コルチコトロピン刺激によるコルチコステロイド産生を阻害するため、コルチコスタチンとも呼ばれる。ディフェンシンによって微生物が殺菌および/または不活性化されるメカニズムは完全には解明されていない。しかし、殺菌は微生物膜の破壊の結果であると一般に考えられている。空間的に分離された荷電領域と疎水性領域を持つディフェンシンの極性トポロジーにより、疎水性領域が脂質膜内部に埋め込まれ、荷電領域（主に陽イオン性）が陰イオン性リン脂質ヘッドグループおよび水と相互作用するように、ディフェンシンがリン脂質膜に挿入される。その後、一部のディフェンシンは凝集して「チャネルのような」細孔を形成し、他のディフェンシンは「カーペットのように」微生物膜に結合してそれを覆う可能性がある。最終的な結果は膜の完全性と機能の破壊であり、最終的には微生物の溶解につながります。一部のディフェンシンはプロペプチドとして合成され、このプロセスに関係している可能性があります。マウスの腸のアルファディフェンシンは、最初に発見されたとき、 歴史的にクリプトジンと呼ばれていました。
構造
HNP-1、HNP-2、HNP-3は、染色体8、8p23.1に位置する2つの遺伝子DEFA1とDEFA3によってコードされています。DEFA1とDEFA3は、 HNP-1の最初のアミノ酸がアラニンからアスパラギン酸に変換されていることを除いて、同一のペプチドをコードしています。HNP -2は、最初のアミノ酸が欠落したN末端切断型アイソフォームです。ヒト好中球ペプチドは、ヒトの動脈硬化性動脈に見られ、LDL代謝と線維素溶解を阻害し、Lp(a)結合を促進します。[3]
他のアルファディフェンシンと同様に、クリプトジンは32〜36アミノ酸長の小さなカチオンペプチドです。これらは6つの保存されたシステインを持ち、アルファディフェンシンに典型的なシステイン対の配置でトリジスルフィド配列を形成します。クリプトジンはまた、3本鎖のベータシートが支配的な二次構造と三次構造を示します。この構造から生じるトポロジーは、カチオン残基のクラスターを含む極の反対側に末端が対になっている両親媒性の球状形態です。 [4]
主要なヒトαディフェンシンの配列: [5]
クリプトジンをコードする遺伝子は、マウス染色体8の近位腕に位置している。これらは、2つのエクソン構造を伴うという点で、他の腸管α-デフェンシン遺伝子と類似している。最初のエクソンは、クリプトジン前駆体に存在するN末端の標準的なシグナルペプチドとプロ領域をコードする。処理された成熟ペプチドは、約500 bpのイントロンによって最初のエクソンから分離された2番目のエクソンによってコードされる。[6]
クリプトジンは、アニオン性のN末端プロ領域を持つ前駆体として生合成され、パネート細胞の頂端方向の分泌顆粒にパッケージングされます。このプロセス中、またはおそらくその後も、前駆体はマトリックスメタロプロテアーゼ-7（マトリリシン; MMP-7）によって切断されます。このタンパク質分解の結果、C末端成熟型がプロ領域から放出されます。[7]
機能特性
クリプトジンはグラム陽性菌、グラム陰性菌、真菌、スピロヘータ、一部のエンベロープウイルスを殺す能力があり、広域抗菌ペプチドに分類されます。6 つのアイソフォームの中では最も発現が少ないものの、クリプトジン 4 は最も殺菌力があります。一方、プロクリプトジンは殺菌力がなく、活性化には MMP-7 によるプロ領域の分解が必要です。細菌抗原に反応して、パネート細胞は腸陰窩の内腔に分泌顆粒を放出します。そこで、クリプトジンはパネート細胞によって発現される他の抗菌ペプチドとともに、腸陰窩から侵入する可能性のある病原体を排除することで、腸粘膜の自然免疫に寄与します。[8]
ヒトディフェンシン
当初、ヒトαディフェンシンペプチドは好中球から単離されたため、ヒト好中球ペプチドと呼ばれていました。[9]ヒト好中球ペプチドはα-ディフェンシンとしても知られています。
ヒト好中球由来のα-ディフェンシン（HNP）は、マウスマクロファージによる貪食作用を増強する能力がある。HNP1-3は、単球による腫瘍壊死因子（TNF）およびIL-1の産生を増加させ、IL-10の産生を減少させることが報告されている。微生物感染部位における炎症誘発因子（IL-1、TNF、ヒスタミン、プロスタグランジンD2など）のレベルの上昇とIL-10のレベルの抑制は、局所炎症反応を増幅させる可能性がある。これは、一部のヒトおよびウサギのα-ディフェンシンが、副腎皮質刺激ホルモンの受容体への結合を競合することにより、免疫抑制性グルココルチコイドの産生を阻害する能力によってさらに強化される可能性がある。さらに、ヒトα-ディフェンシンは、固相または液相補体C1qに結合することにより、in vitroで補体の古典的経路の活性化をそれぞれ増強または抑制することができる。ディフェンシンには、貪食作用を強化し、好中球動員を促進し、炎症誘発性サイトカインの産生を強化し、抗炎症メディエーターを抑制し、補体活性化を調節する能力があり、微生物の侵入に対する宿主の生来の炎症防御をアップレギュレーションすると考えられています。
ヒト好中球デフェンシン-1、-3、-4は、自然発生的なアデノウイルス感染を起こした子供の鼻腔吸引物で上昇している。[10]ある小規模な研究では、統合失調症患者のT細胞溶解物 でα-デフェンシンレベルの有意な上昇が検出され、不一致の双子ペアでは、影響を受けていない双子でも上昇が見られたが、病気の兄弟ほど高くはなかった。[11]
バーチャルコロニーカウント抗菌アッセイは、もともと6種類のヒトαディフェンシンの活性を同じマイクロプレート上で測定するために開発されました。[12]
ヒト血漿中
HNPは、アテローム性動脈硬化症、リウマチ性疾患、[13]感染症、[14]癌、[15]妊娠中毒症、 [16 ]統合失調症、 [ 17]など、さまざまな疾患の血漿マーカーとして広範に研究されてきました。完全に処理されたHNP-1に対する抗体は、プロペプチドであるプロHNP に対する親和性が低いようです。最近の研究では、プロHNPに対する抗体を使用して、血漿中の主なαディフェンシンが実際にはプロHNPであることが示されました。[18] プロHNPは、骨髄中の好中球前駆細胞によってのみ合成され、顆粒球形成の非常に特異的なマーカーであると思われます。
直感的な表現
クリプトジンは、マウスのパネート細胞が腸陰窩の基部で特異的に発現する、高度に多型的な遺伝子の関連ファミリーのタンパク質産物です。 [19]これらは、マウスの小腸RNAに由来するcDNA の産物として最初に特徴付けられました。現在までに、25を超えるクリプトジンをコードする転写産物が記載されています。比較的多数のクリプトジンアイソフォームが発現しているにもかかわらず、タンパク質レベルで単離されたクリプトジンは6つだけです。従来の命名法では、アイソフォームは発見順にクリプトジン-1から-6と名付けられています。クリプトジンアイソフォームの一次構造は高度に相同です。アイソフォーム間の違いのほとんどは、N末端とC末端の残基の同一性にあります。
参照
参考文献
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