Loading article…
CD94/NKG2は、主にNK細胞およびCD8 + Tリンパ球のサブセットの表面に発現するC型レクチン 受容体のファミリーです。[1] [2]これらの受容体はNK細胞の細胞傷害活性を刺激または阻害するため、機能に応じて活性化受容体と阻害受容体に分けられます。[3] CD94/NKG2は、非古典的なMHC糖タンパク質クラスI（ヒトのHLA-EおよびマウスのQa-1分子）を認識します。[4]
CD94/NKG2ファミリー
CD94/NKG2ファミリーには、NKG2A、B、C、D、E、F、Hの7つのメンバーが含まれます。[5]これらの受容体をコードする 遺伝子は、Clr（Cレクチン関連）遺伝子とともに、ヒト染色体12とマウス染色体6のナチュラルキラー複合体（NKC）に集まっています。 [6]
構造
NKG2受容体はCD94分子と二量体を形成する膜貫通タンパク質II型である。CD94は短い細胞質ドメインを含み、シグナル伝達を担う。そのためNKG2受容体はジスルフィド結合したヘテロ二量体を形成する。NKG2Dは例外で、ホモ二量体である。[7]
シグナリング
- NKG2AおよびNKG2B受容体は阻害シグナルを伝達する。これらの受容体の細胞質末端には、2つの免疫受容体チロシン阻害モチーフ（ITIM）[8]が含まれており、これは配列によって定義される。(I/L/V/S)xYxx(L/V)ここで、「x」は特定の位置の任意のアミノ酸を意味します。ITIMを持つ受容体がリガンドに結合すると、おそらくSrcファミリーキナーゼがチロシン残基をリン酸化して、チロシンホスファターゼ SHP-1、SHP-2 、またはSHIPのリクルートメントが可能になります。これは、活性化カスケードに関与するチロシンキナーゼの基質の脱リン酸化につながります。その結果、NK細胞の活性化が抑制されます。[9]
- NKG2C（KLRC2遺伝子によってコード化されている）、 NKG2E 、NKG2Hは活性化受容体である。リガンド結合により、受容体とITAM含有アダプタータンパク質DAP12（ITAM、 免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ、配列（D/E）xxYxx（L/I）x 6-8 Yxx（L/I）で定義される）との相互作用が可能になる。SrcファミリーキナーゼはITAM配列のチロシンをリン酸化します。その結果、アダプター分子によってチロシンキナーゼSykとZAP-70がリクルートされる。最終的に、アクチン 細胞骨格が再編成され、細胞はパーフォリンとグランザイムを含む細胞溶解性顆粒を放出することができる。このシグナル伝達経路は、多くのサイトカインおよびケモカイン遺伝子の転写も誘導する。このプロセスは、特定の受容体TCRまたはBCRを介したT細胞およびB細胞シグナル伝達に似ている。[10] [11]
- NKG2Dも活性化受容体であるが、シグナル伝達モチーフYINMを有するアダプタータンパク質DAP10と結合する。SrcまたはJakキナーゼはDAP10をリン酸化して、 PI(3)Kのp85サブユニットまたはアダプター分子Grb2と結合することができる 。このシグナル伝達はアクチンの再編成（細胞分極）と脱顆粒を引き起こす。[12]
- NKG2F受容体の機能はまだ明らかにされていない。[13] CD94と会合しない可能性があり、C型レクチンドメインを持たず、細胞質尾部にITIM様モチーフを含む。しかし、ITIM様モチーフは非機能的であると思われるため、NKG2Fは活性化受容体であると考えられた。[14]
リガンド
CD94/NKG2ファミリーの受容体は非古典的なMHC糖タンパク質クラスI（ヒトではHLA-E、マウスではQa-1分子）に結合する。[15]
非古典的MHC糖タンパク質クラスIは構造的には古典的MHCクラスI分子に類似しているが、主にMHCクラスIのシグナルペプチドに由来するペプチドを提示する。そのためNK細胞はCD94/NKG2とHLA-E（Qa-1）およびHLA-E（Qa-1）自体との相互作用を通じて、間接的に古典的MHCクラスI分子の発現をモニターすることができる。 [16]サイトメガロウイルス感染中、ウイルスペプチドはHLA-E上に提示され、 CD94/NKG2C受容体を発現するNK細胞はこれらのウイルスペプチドを特異的に認識することができ、その結果、適応型NK細胞が活性化、増殖、分化される。[17]
NKG2Dは例外である。ホモ二量体であることに加え、アダプター分子DAP10と関連し、他のCD94/NKG2ファミリーメンバーと比較してアミノ酸配列がわずか28%しか同一ではない。NKG2DはヒトのMHCクラスIホモログMIC-A（MHCクラスIポリペプチド関連配列A）[18] 、 MIC-B、ULBP（UL-16結合タンパク質）[19]に結合します。MIC-AとMIC-Bは上皮細胞と内皮細胞の表面に発現しています。これらのNKG2Dリガンドの発現は、腫瘍疾患や炎症などの細胞ストレスの場合に高くなります。これによりNK細胞が活性化され、細胞毒性が誘発されます。[20] [21] ULBPはさまざまな組織で恒常的に発現し、NK細胞を刺激してサイトカインとケモカインを分泌させます。[22]
マウスNKG2Dは、H-60分子、Rae1タンパク質（レチノイン酸転写産物1）[23]およびMult1（マウスULBP様転写産物1）の5つの変異体に結合します。[24] H-60とRae1は構造的にMHC糖タンパク質クラスIに類似しており、腫瘍細胞で発現が増加します。これによりNK細胞が活性化され、IFN-γが産生され、自然免疫細胞が刺激されます。[25]
参照
参考文献
- ^ Borrego F、Masilamani M、Marusina AI、Tang X、Coligan JE (2006)、CD94/NKG2受容体ファミリー：分子と細胞から臨床的関連性まで。Immunol Res. 35(3):263-78
- ^ Colonna M, Moretta A, Vély F, Vivier E (2000)「NK細胞受容体の高解像度画像：構造と機能」Immunol Today 21(9):428-31
- ^ 横山 WM、プルガステル BF (2003)、ナチュラルキラー遺伝子複合体によってコード化された免疫機能。Nat Rev Immunol. 3(4):304-16
- ^ Lanier LL (2005)、NK細胞の認識。Annu Rev Immunol. 23:225-74
- ^ Lanier LL (2005)、NK細胞の認識。Annu Rev Immunol. 23:225-74
- ^ Colonna M, Moretta A, Vély F, Vivier E (2000)「NK細胞受容体の高解像度画像：構造と機能」Immunol Today 21(9):428-31
- ^ Lazetic S, Chang C, Houchins JP, Lanier LL, Phillips JH (1996)、MHC クラス I 認識に関与するヒトナチュラルキラー細胞受容体は、CD94 および NKG2 サブユニットのジスルフィド結合ヘテロ二量体である。J Immunol. 157(11):4741-5
- ^ Berg SF、Dissen E、Westgaard IH、Fossum S (1998)、ラットにおけるヒトNKG2と相同な2つの遺伝子。Eur J Immunol. 28(2):444-50
- ^ Lanier LL (2008)「綱渡りの旅：ナチュラルキラー細胞の活性化と阻害」Nat Immunol. 9(5):495-502
- ^ Lanier LL (2008)「綱渡りの旅：ナチュラルキラー細胞の活性化と阻害」Nat Immunol. 9(5):495-502
- ^ Hammer Q, Rückert T, Borst EM, Dunst J, Haubner A, Durek P, Heinrich F, Gasparoni G, Babic M, Tomic A, Pietra G, Nienen M, Blau IW, Hofmann J, Na IK, Prinz I, Koenecke C, Hemmati P, Babel N, Arnold R, Walter J, Thurley K, Mashreghi MF, Messerle M, Romagnani C (2018 年 5 月)。「ヒトサイトメガロウイルス株のペプチド特異的認識が適応型ナチュラルキラー細胞を制御する」。Nature Immunology . 19 (5): 453–463. doi :10.1038/s41590-018-0082-6. PMID 29632329. S2CID 256821326.
- ^ Lanier LL (2008)「綱渡りの旅：ナチュラルキラー細胞の活性化と阻害」Nat Immunol. 9(5):495-502
- ^ Huang H, Wang X, Zhang Y, Zheng X, Wei H, Sun R (2010)、ヒトナチュラルキラー細胞の機能的に未知のキラー受容体であるNKG2F受容体のインターロイキン-2およびインターロイキン-15によるアップレギュレーション。Oncol Rep. 24(4):1043-8
- ^ Kim DK、Kabat J、Borrego F、Sanni TB、You CH、Coligan JE (2004)、ヒトNKG2Fは発現し、DAP12と会合することができる。Mol Immunol. 41(1):53-62
- ^ Lanier LL (2005)、NK細胞の認識。Annu Rev Immunol. 23:225-74
- ^ 横山 WM、プルガステル BF (2003)、ナチュラルキラー遺伝子複合体によってコード化された免疫機能。Nat Rev Immunol. 3(4):304-16
- ^ Hammer Q, Rückert T, Borst EM, Dunst J, Haubner A, Durek P, Heinrich F, Gasparoni G, Babic M, Tomic A, Pietra G, Nienen M, Blau IW, Hofmann J, Na IK, Prinz I, Koenecke C, Hemmati P, Babel N, Arnold R, Walter J, Thurley K, Mashreghi MF, Messerle M, Romagnani C (2018 年 5 月)。「ヒトサイトメガロウイルス株のペプチド特異的認識が適応型ナチュラルキラー細胞を制御する」。Nature Immunology . 19 (5): 453–463. doi :10.1038/s41590-018-0082-6. PMID 29632329. S2CID 256821326.
- ^ Bauer S, Groh V, Wu J, Steinle A, Phillips JH, Lanier LL, Spies T (1999)「ストレス誘導性MIC-A受容体NKG2DによるNK細胞とT細胞の活性化」Science 285(5428):727-9.
- ^ Cosman D, Müllberg J, Sutherland CL, Chin W, Armitage R, Fanslow W, Kubin M, Chalupny NJ (2001)「ULBP、新規MHCクラスI関連分子はCMV糖タンパク質UL16に結合し、NKG2D受容体を介してNK細胞傷害性を刺激する」免疫14(2):123-33。
- ^ Bauer S, Groh V, Wu J, Steinle A, Phillips JH, Lanier LL, Spies T (1999)「ストレス誘導性MICA受容体NKG2DによるNK細胞とT細胞の活性化」Science 285(5428):727-9.
- ^ Cosman D, Müllberg J, Sutherland CL, Chin W, Armitage R, Fanslow W, Kubin M, Chalupny NJ (2001)「ULBP、新規MHCクラスI関連分子はCMV糖タンパク質UL16に結合し、NKG2D受容体を介してNK細胞傷害性を刺激する」免疫14(2):123-33。
- ^ Cosman D, Müllberg J, Sutherland CL, Chin W, Armitage R, Fanslow W, Kubin M, Chalupny NJ (2001)「ULBP、新規MHCクラスI関連分子はCMV糖タンパク質UL16に結合し、NKG2D受容体を介してNK細胞傷害性を刺激する」免疫14(2):123-33。
- ^ Diefenbach A, Jamieson AM, Liu SD, Shastri N, Raulet DH (2000)「マウスNKG2D受容体のリガンド：腫瘍細胞による発現とNK細胞およびマクロファージの活性化」Nat Immunol. 1(2):119-26.
- ^ Carayannopoulos LN、Naidenko OV、Fremont DH、Yokoyama WM (2002)、最先端：マウスUL16結合タンパク質様転写産物1：マウスNKG2Dの高親和性リガンドをコードする新しく記述された転写産物。J Immunol. 169(8):4079-83
- ^ Diefenbach A, Jamieson AM, Liu SD, Shastri N, Raulet DH (2000)「マウスNKG2D受容体のリガンド：腫瘍細胞による発現とNK細胞およびマクロファージの活性化」Nat Immunol. 1(2):119-26.