妊娠中の免疫寛容

妊娠中の免疫寛容または母体免疫寛容は、妊娠中に胎児と胎盤に対して示される免疫寛容です。この寛容は、自然流産の場合に起こり得る、体内の異物に対する拒絶反応に対抗するものです。^{[1] [2]これは}生殖免疫学の分野で研究されています。

胎盤は母親と胎児の間に免疫学的バリアとして機能し、免疫学的に特権的な場所を作り出します。この目的のために、胎盤はいくつかのメカニズムを使用します。

• ホスホコリン分子を含むニューロキニンBを分泌する。これは寄生性線虫が宿主の免疫系による検出を避けるために使用するメカニズムと同じである。^[3]
• また、胎児には小さなリンパ球抑制細胞が存在し、インターロイキン2への反応を阻害することで母体の細胞傷害性T細胞を阻害します。^[2]
• 胎盤栄養芽細胞は、体内の他のほとんどの細胞とは異なり、古典的なMHC クラス IアイソタイプHLA-AおよびHLA- B を発現しません。これは、胎児の HLA-A および HLA-B 分子を異物として認識する母体の細胞傷害性 T 細胞による破壊を防ぐためだと考えられています。一方、非典型的な MHC クラス I アイソタイプHLA-EおよびHLA-Gを発現しており、これは母体のナチュラルキラー細胞による破壊を防ぐためだと考えられています。ナチュラルキラー細胞は、MHC クラス I を発現していない細胞を破壊するためです。 ^{[4]しかし、栄養芽細胞はむしろ典型的な}HLA-C を発現します。^[4]
• 細胞間に細胞外空間のない合胞体を形成し、発達中の胎児と母親の体との間で移動する免疫細胞の交換を制限する（上皮だけでは不十分で、特定の血液細胞は隣接する上皮細胞の間に挿入できるように特化している）。細胞の融合は、共生する内因性レトロウイルスのウイルス融合タンパク質によって引き起こされると思われる。^[5]免疫回避作用は、ウイルスタンパク質の初期の正常な動作であり、感染した細胞と融合するだけでウイルスが他の細胞に広がるのを防ごうとしていた。現代の胎生哺乳類の祖先はこのウイルスに感染した後に進化し、胎児が母親の免疫系に抵抗できるようにしたと考えられている。^[6]

それでも、胎盤は胎児を感染から守るために母親の免疫グロブリン G (IgG) を胎児に渡すことを許可しています。しかし、これらの抗体は胎児細胞を標的としません。ただし、胎児の物質が胎盤を通過して母親のB 細胞と接触し、それらの B 細胞が胎児の標的に対する抗体を生成し始めるような場合は別です。母親は異種のABO 血液型に対する抗体を生成しますが、胎児の血液細胞が標的となる可能性がありますが、これらの既成抗体は通常免疫グロブリン M型であるため、^[7]、通常は胎盤を通過しません。それでも、まれに、ABO 不適合により胎盤を通過する IgG 抗体が生じることがあり、これは母親 (通常は血液型 O) が A 抗原および B 抗原と相同性のある食品または細菌中の抗原に感作されることによって引き起こされます。^[8]

しかし、胎盤関門は免疫系を回避する唯一の手段ではなく、胎盤関門の反対側の母体循環にも胎児の外来細胞が残存している。^[9]

胎盤は母親のIgG抗体をブロックしないため、IgG抗体はヒトの胎盤を通過し、胎児に感染症に対する免疫保護を提供します。

妊娠のごく初期に耐性を誘導するモデルとして、真獣類胎児胎児防御システム（eu-FEDS）仮説がある。^[10] eu-FEDS仮説の基本的な前提は、生殖系に存在し配偶子に発現する可溶性糖タンパク質と細胞表面関連糖タンパク質の両方が、潜在的な免疫反応を抑制し、胎児の拒絶反応を阻害するというものである。^[10] eu-FEDSモデルはさらに、特定の炭水化物配列（オリゴ糖）がこれらの免疫抑制性糖タンパク質に共有結合し、免疫反応を抑制する「官能基」として機能することを示唆している。ヒトのeu-FEDSモデルに関連する主要な子宮および胎児糖タンパク質には、αフェトプロテイン、CA125、およびグリコデリンA（胎盤タンパク質14としても知られる）がある。

制御性T細胞も役割を果たしている可能性が高い。^[11]

また、細胞性免疫から体液性免疫への移行も起こると考えられている。^[12]

自然流産の多くの症例は、母体の移植拒絶反応と同様に説明することができ、^[2]、慢性的な免疫寛容不足は不妊症を引き起こす可能性があります。妊娠中の免疫寛容不足の他の例としては、 Rh疾患と子癇前症があります。

• Rh 疾患は、母親が胎児の赤血球上のRh D抗原に対する抗体(IgG 抗体を含む)を生成することで発生します。母親が Rh 陰性で胎児が Rh 陽性で、以前の妊娠からの少量の Rh 陽性血液が母親の循環系に入り、母親の体が D 抗原に対する IgG 抗体 (抗 D) を生成する場合に発生します。母親の IgG は胎盤を通過して胎児に移行し、そのレベルが十分であれば D 陽性胎児赤血球の破壊を引き起こし、胎児および新生児の抗 Rh 型溶血性疾患(HDFN) の発症につながります。一般に、HDFN は Rh 不適合妊娠を重ねるごとに悪化します。
• 子癇前症の原因の一つは、胎盤に対する異常な免疫反応である。パートナーの精液への曝露が子癇前症の予防に有効であるという十分な証拠があり、これは主に精液中に存在するいくつかの免疫調節因子の吸収によるものである。^{[13] [14]}

卵子提供による妊娠では、卵子提供者が実母よりも胎児と遺伝的に類似性が低いため、妊娠高血圧症候群や胎盤病変の発生率が高くなります。^[15]局所的および全身的な免疫学的変化も通常の妊娠よりも顕著であるため、卵子提供におけるいくつかの疾患の頻度が高いのは、母親の免疫寛容性の低下が原因である可能性が示唆されています。^[15]

免疫学的反応は、不妊症や流産の多くのケースで原因となっている可能性があります。不妊症に寄与する免疫学的要因には、生殖自己免疫不全症候群、抗リン脂質抗体の存在、抗核抗体などがあります。

抗リン脂質抗体は細胞膜のリン脂質を標的とする。研究により、ホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミンに対する抗体は前胚を標的とすることがわかっている。ホスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミンに対する抗体は栄養膜に対するものである。^[16] これらのリン脂質は、着床時に胎児の細胞が子宮の細胞に付着したままでいるために不可欠である。女性がこれらのリン脂質に対する抗体を持っている場合、それらは免疫反応によって破壊され、最終的に胎児は子宮に付着したままでいられなくなる。これらの抗体はまた、子宮への血流を変化させることで子宮の健康を危険にさらす。^[16]

抗核抗体は子宮に炎症を引き起こし、子宮が胚の着床に適した宿主とならないようにする。ナチュラルキラー細胞は胎児細胞を癌細胞と誤認し、攻撃する。生殖自己免疫不全症候群を呈する人は、循環する抗核抗体のレベルの上昇により、原因不明の不妊症、子宮内膜症、および反復流産を呈する。 ^{[16]抗リン脂質抗体と抗核抗体の両方の存在は、胚の着床に毒性作用を及ぼす。これは}抗甲状腺抗体には当てはまらない。レベルの上昇は毒性作用を及ぼさないが、流産のリスクを示す。抗甲状腺抗体の上昇は、 Tリンパ球機能不全の女性のマーカーとして機能する。なぜなら、これらのレベルは、子宮壁に炎症を引き起こす高レベルのサイトカインを分泌しているT細胞を示しているからである。^[16]

しかし、現在のところ、母体の免疫反応を阻害することで流産を予防するという証拠のある薬剤はなく、アスピリンもこの場合には効果がない。^[17]

免疫寛容度の増加は、妊娠中の感染症に対する感受性と重症度の増加に大きく寄与する要因であると考えられています。^[18]妊婦は、例えばインフルエンザ、E型肝炎、単純ヘルペス、マラリアなどの影響を受けやすくなります。^[18]コクシジオイデス症、麻疹、天然痘、水痘については証拠が限られています。^{[18]妊娠は}ワクチン接種の予防効果を変えないようです。^[18]

胎児の拒絶免疫のメカニズムが理解できれば、例えば人間の代理母の代わりに豚が人間の胎児を妊娠するといった異種妊娠が可能になるかもしれない。^[19]