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抗体依存性細胞傷害（ADCC）は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害とも呼ばれ、免疫系のエフェクター細胞が、膜表面抗原が特定の抗体によって結合された標的細胞を殺傷する細胞媒介性免疫防御のメカニズムである。[ 1 ]これは、体液性免疫応答の一部として抗体が感染を制限および封じ込めるメカニズムの1つである。 [ 2 ]
ADCCは、標的を溶解するものの、他の細胞を必要としない免疫補体系とは独立している。ADCCにはエフェクター細胞が必要であり、古典的には免疫グロブリンG （IgG）抗体と相互作用するナチュラルキラー（NK）細胞として知られている。[ 3 ]しかし、マクロファージ、好中球、好酸球もADCCを媒介することができ、例えば好酸球はIgE抗体を介して蠕虫として知られる特定の寄生虫を殺す。[ 4 ]
一般的に、ADCCは抗体でコーティングされた細胞に対する免疫応答であり、最終的に感染細胞または非宿主細胞の溶解につながるものと説明されてきた。近年の文献では、がん細胞の治療におけるADCCの重要性や、一見複雑に見えるその経路のより深い理解が、医学研究者の間でますます関心を集めている。
典型的なADCCは、免疫制御の多段階の進行において、抗体によるNK細胞の活性化を伴う。[ 5 ] NK細胞はFcγ受容体を発現する。これらの受容体は、病原体に感染した標的細胞の表面に結合するIgGなどの抗体の相補的な部分を認識して結合する。NK細胞の表面で最も一般的なFc受容体はCD16またはFcγRIIIである。Fc受容体が抗体のFc領域に結合すると、NK細胞は標的細胞の死を引き起こす細胞傷害性因子を放出する。
ウイルスの複製過程において、ウイルスタンパク質の一部は感染細胞の細胞膜上に発現します。抗体はこれらのウイルスタンパク質に結合することができます。次に、相互にFcγ受容体を持つNK細胞がその抗体に結合し、NK細胞はパーフォリンやグランザイムと呼ばれるプロテアーゼなどのタンパク質を放出します。これらのタンパク質は感染細胞を溶解させ、ウイルスの拡散を阻止します。
蠕虫などの大型寄生虫は大きすぎて貪食作用で飲み込まれて殺されることはありません。また、好中球やマクロファージから放出される物質による攻撃に抵抗する外皮構造も持っています。IgEがこれらの寄生虫を覆うと、好酸球のFc受容体（FcεRI）がIgEを認識します。その後、FcεRIと蠕虫に結合したIgEのFc部分との相互作用によって、好酸球は脱顆粒を起こします。
ADCCを誘導する抗体またはエフェクター細胞の有効性を決定するための実験室的方法はいくつか存在する。通常、特定の表面抗原を発現する標的細胞株を、その抗原に特異的な抗体とインキュベートする。洗浄後、Fc受容体CD16を発現するエフェクター細胞を、抗体標識された標的細胞と共培養する。エフェクター細胞は一般的にPBMC（末梢血単核細胞）であり、そのうちのごく一部はNK細胞（ナチュラルキラー細胞）である。まれに、精製されたNK細胞そのものが用いられることもある。数時間かけて、抗体、標的細胞、およびエフェクター細胞の間で複合体が形成され、標的細胞の細胞膜が溶解する。標的細胞に何らかの標識が予め導入されている場合、その標識は細胞溶解量に比例して放出される。細胞毒性は、溶液中の標識量と、健全で損傷のない細胞内に残存する標識量を比較することで定量化できる。
この検出の古典的な方法は、クロム-51 [ 51 Cr] 放出アッセイです。硫黄-35 [ 35 S] 放出アッセイは、あまり使用されていない放射性同位体ベースの代替法です。標的細胞の溶解は、ガンマカウンターまたはシンチレーションカウンターを使用して細胞培養培地に放出された放射性標識の量を測定することによって決定されます。さまざまな非放射性方法が現在広く使用されています。蛍光ベースの方法には、カルセインなどの蛍光色素による直接標識や、放出された Eu 3+ がキレート剤に結合すると蛍光を発するユーロピウムによる標識などがあります。蛍光は、マルチウェル蛍光光度計またはフローサイトメトリー法によって測定できます。溶解した細胞の内容物には、活性を維持しているGAPDHなどの細胞酵素が含まれる酵素ベースのアッセイもあります。その酵素の基質を供給すると、反応を触媒し、その生成物を発光または吸光度によって検出できます。
NK細胞は、腫瘍細胞や、表面にMHC Iを欠く可能性のある他の細胞（非自己細胞を示す）を殺すことに関与しています。NK細胞は、宿主細胞と相互作用した後にのみ非宿主細胞を破壊する能力があるため、記憶細胞と同様の挙動を示すことが示されています。NK細胞自体は特定の免疫制御経路に特異的ではないため、抗体特異的アポトーシス機構よりも識別力の低い細胞破壊者としてADCCで大部分の場合に利用されます。体外で活性化されたNK細胞の能力は、腫瘍治療において注目されてきました。サイトカインによる活性化を伴う初期の臨床試験では、結果が悪く、重篤な毒性副作用が生じましたが、最近の研究では、インターロイキンタンパク質を使用してNK細胞を活性化することで転移性腫瘍を制御することに成功しています。[ 6 ]
トラスツズマブおよびリツキシマブモノクローナル抗体の固形腫瘍に対する効果は、マウスを用いた実験で、ADCCが治療作用の重要なメカニズムとして関与していることが示されている。[ 7 ]臨床では、FcgRIII 158V/F多型は、トラスツズマブ治療中のin vitroでのADCC応答の生成能力を阻害する。
多発性骨髄腫は、ダラツムマブ（ダーザレックス）モノクローナル抗体で治療できます。 [ 8 ] in vitro材料および患者材料を用いた研究では、ADCCがCDC（補体依存性細胞傷害）とともに重要なメカニズムであることが示されています。[ 9 ]
免疫制御に用いられるADCCは、IgG抗体が原核細胞よりもウイルス関連抗原に結合するため、細菌感染よりもウイルス感染に対して一般的に有用である。[ 10 ] ADCCが外部毒素を除去する代わりに、免疫グロブリンは感染細菌の産物を中和し、細菌毒素が細胞膜を通して直接挿入された感染宿主細胞を包み込む。
ADCCはワクチンの使用においても重要であり、ウイルスや細菌のタンパク質に少量曝露することで免疫を構築するには、抗体の生成と宿主体内に導入された抗原の破壊が不可欠である。その例として、赤血球を溶血する様々な細菌（ヘモリシンと呼ばれる）の構造的に重要な毒素反復配列（RTX）を標的とするワクチンが挙げられる。[ 11 ]これらの細菌は白血球のCD18部分を標的としており、これは従来、接着不全細胞におけるADCCに影響を与えることが示されている。[ 12 ]