Loading article…
H3受容体拮抗薬は、 H3受容体におけるヒスタミンの作用を阻害するために使用される抗ヒスタミン薬の一種です。
主に末梢で作用するものの、脳内で遮断されると鎮静作用を引き起こすH1受容体とH2受容体とは異なり、 H3受容体は主に脳内に存在し、ヒスタミン神経終末に位置する抑制性自己受容体であり、ヒスタミンの放出を調節します。脳内でのヒスタミン放出は、大脳皮質のH1受容体を刺激することで、グルタミン酸やアセチルコリンなどの興奮性神経伝達物質の二次放出を引き起こします。したがって、鎮静作用のあるH1拮抗抗ヒスタミン薬とは異なり、 H3拮抗薬は刺激作用と向知性作用を持ち、アルツハイマー病などの神経変性疾患の治療薬候補として研究されています。
選択的H3拮抗薬の例としては、クロベンプロピット[ 1 ] 、ABT-239 [ 2 ] 、シプロキシファン[ 3 ] 、コネシン、A-349,821 [ 4 ] 、エネリサント[ 5 ] 、ベタヒスチン、ピトリサント[ 6 ]などが挙げられる。
ヒスタミンH3受容体（H3R ）は1983年に発見され、従来の薬理学的方法を用いて発見された最後の受容体の1つでした。[ 7 ]その構造は、中枢神経系（CNS）で一般的に発現しているGタンパク質共役受容体（GPCR）を同定する取り組みの一環として後に発見されました。[ 8 ] H3Rの薬理作用は非常に複雑であるため、創薬開発が困難になっています。H3Rには多くの異なる機能的アイソフォームが存在するため、理論的には単一のアイソフォームを特異的に標的とすることが可能です。しかし、アイソフォームの遺伝的変異とそれぞれの機能の違いにより、それは困難になる可能性があります。[ 9 ]
H 3 Rリガンドは、使用するシグナル伝達アッセイに応じて、アゴニスト、アンタゴニスト、またはインバース アゴニストに分類されるようになった。 [ 10 ] [ 11 ]
H 3 R は GPCR であり、ヒスタミンの放出を調節するシナプス前自己受容体として、またアセチルコリン、ドーパミン、セロトニン、ノルアドレナリン、GABA などの神経伝達物質を調節するヘテロ受容体として記述されています。[ 12 ]この受容体は構成的活性が高く、アゴニストによって活性化されなくてもシグナルを送ることができます。[ 11 ] H 3 R は細胞内カルシウムの量に影響を与えることで神経伝達物質の放出を調節します。活性化されると、カルシウムの流入をブロックし、神経伝達物質の放出を抑制します。[ 8 ]この受容体の拮抗薬は、これらの神経伝達物質の合成と放出を引き起こし、覚醒を促進します。[ 13 ] H 3 R は主に中枢神経系のヒスタミン作動性ニューロンに発現していますが、末梢神経系のさまざまな領域にも見られます。[ 11 ] H 3 R は、認知に関連する脳領域である基底核、海馬、および皮質領域に高密度で存在することがわかっています。[ 12 ]ヒスタミン作動系は、アルツハイマー病、統合失調症、ナルコレプシーなどの疾患の認知症状の病態生理に役割を果たしていると説明されています。[ 8 ]
H 3 R リガンドの開発初期には、構造中にイミダゾール環を含むアゴニストであるヒスタミンに焦点が当てられていました。H 3 R の構造的多様性は限られており、現在知られているすべての H 3 R アゴニストはイミダゾール環を含んでいます。[ 11 ] [ 10 ]イミダゾールを含む化合物の問題は、シトクロム P450アイソザイムの阻害であり、深刻な薬物相互作用を引き起こしました。[ 12 ] [ 11 ]また、血液脳関門を通過するのも困難でした。多くの化合物がテストされましたが、毒性が高すぎて実用的ではありませんでした。[ 7 ]
イミダゾール系拮抗薬では、H4Rや他の受容体に対するオフターゲット機能も問題でした。脳疾患におけるH3Rの潜在的な病態生理の多様性から、H3R拮抗薬は創薬において興味深いものとなっています。[ 8 ]
最初に開発されたイミダゾール系拮抗薬はチオペラミドで、非常に強力で選択性も高かったが、肝毒性のため医薬品としては使用できなかった。元々は覚醒度と認知機能障害の改善を目的として開発された。[ 7 ]最近の研究では、チオペラミドがパーキンソン病患者の概日リズムの治療に有効である可能性が示された。[ 14 ]
焦点は非イミダゾール系H3R拮抗薬に移った。これらはイミダゾール系H3R拮抗薬と同じレベルでCYPファミリーと相互作用しないようで、より容易に中枢神経系に到達できる。残念ながら、 hERG K +チャネルへの強い結合、リン脂質症、 P-gp基質の問題など、他の問題も発生している。hERG K +チャネルへの強い結合はQT延長につながる可能性がある。[ 12 ]
ピトリサントは、臨床試験に進んだ最初の拮抗薬/逆作動薬であり、米国と欧州の規制当局によって承認された唯一の薬です。H3受容体に対する選択性が非常に高いです。ピトリサントは経口バイオアベイラビリティが高く、脳に容易に到達します。腸管内のCYP4A4酵素による広範な初回通過効果を受けます。代謝経路全体はまだ確立されていませんが、いくつかのCYP酵素が関与しています。[ 15 ]ナルコレプシー患者の日中の覚醒状態を維持するのに有用であることが証明されています。[ 7 ]臨床試験で遭遇した副作用は用量依存性であることがわかりました。予想どおり、副作用のいくつかは神経精神医学的な性質のものであり、最も一般的なものは不眠症、頭痛、不安でした。ピトリサントはQT間隔延長を引き起こす可能性もあるため、心臓病患者には注意が必要です。用量をできるだけ低く保つことで、副作用のリスクを最小限に抑えることができます。[ 15 ]
商品名Wakixで入手可能で、希少疾病用医薬品 とみなされています。2016年3月31日に欧州委員会によって承認されました。4.5mg錠と18mg錠があります 。[ 16 ]
H 3 Rに対する拮抗薬の親和性に必要な一般的な構造パターンが説明されている。H 3 R拮抗薬は、極性基、別の塩基性基、または親油性領域のいずれかに結合した芳香族/親油性領域に結合した塩基性アミン基を持つ必要がある。 [ 8 ]
H3R拮抗薬/逆作動薬は、例えばアルツハイマー病（AD）、注意欠陥多動性症候群（ADHD）、統合失調症（SCH）、疼痛、ナルコレプシーなどの中枢神経系の疾患を治療する可能性のある方法を示している。[ 17 ]
ナルコレプシーは、慢性的な眠気を特徴とする睡眠障害です。ナルコレプシーでは、カタプレキシー、入眠時幻覚、睡眠麻痺もみられることがあります。[ 18 ] H3R拮抗薬は脳脊髄液へのヒスタミン放出を促し、覚醒を促進します。そのため、H3R拮抗薬はナルコレプシーの治療薬として研究されてきました。ピトリサントはナルコレプシーの治療薬として承認されており[ 8 ]、他のH3R拮抗薬は臨床試験中です。[ 9 ]
アルツハイマー病は進行性の神経変性疾患です。ヒスタミンはADにおいて重要な役割を担っていることがよく知られていますが、脳のさまざまな領域でヒスタミンのレベルが異なるため、ヒスタミン作動性神経伝達とADの病理との直接的な関連性を証明することは困難です。[ 17 ]生体内研究では、多くのH3R拮抗薬が学習と記憶を促進することが示されています。[ 8 ]チオオペラミドはH3Rを遮断し、神経細胞からのヒスタミン放出を増加させ、H1R、H2R、およびその他の受容体（コリン作動性受容体やGABA受容体など）を介して認知プロセスを変化させます。ADにおけるヒスタミン作動性ニューロンの変性はH3Rの発現とは相関しません。脳内のH3Rの大部分は、皮質や視床皮質ニューロンなどの深部に位置しているためです。 [ 17 ]
ADHDは、小児期に最も顕著に現れる神経発達障害です。現在の薬物療法は、刺激薬（メチルフェニデートなど）、非刺激薬（アトモキセチンなど）、およびα2受容体作動薬で構成されています。これらの薬剤は副作用を引き起こす可能性があり、一部の薬剤は依存性を引き起こす可能性があります。そのため、代替治療法の開発が望まれています。生体内研究では、アセチルコリンやドーパミンなどの神経伝達物質の放出を増加させることで、ADHDにおけるH3受容体拮抗薬の使用が注意力と認知活動を助ける可能性が示されています。[ 17 ]
統合失調症では、他の神経伝達物質系の中でも、ドーパミン作動性経路が疾患の発症に重要な役割を果たしている。[ 8 ] [ 17 ]現在の治療法は、第一世代および第二世代の抗精神病薬に基づいている。これらの薬剤は主にドーパミン拮抗薬であり、多くの望ましくない副作用を引き起こす可能性がある。ヒスタミン作動性ニューロンも統合失調症に関与していると考えられており、H3受容体はGABA作動性ニューロンのドーパミン受容体と共局在している。H3受容体拮抗薬は、統合失調症の陽性症状の治療には効果がないとしても、陰性症状や認知症状の治療には有用である可能性がある。[ 8 ]