下垂体機能低下症

下垂体機能低下症
グレイの解剖学（1918 年）の図版に描かれた下垂体。前葉は左側、後葉は右側にあり、両方とも赤色です。
専門	内分泌学

下垂体機能低下症は、脳の底部にある下垂体で通常生成される8種類のホルモンのうち1種類以上の分泌が減少する（低下する）病気です。 [ ^{1] [2]} 特定の下垂体ホルモンの分泌が減少する場合、その症状は選択的下垂体機能低下症と呼ばれます。^{[3]ほとんどまたはすべての下垂体ホルモンの分泌が減少する場合は、汎}下垂体機能低下症（ 「すべて」を意味する「 pan 」） という用語が使用されます。^[4]

下垂体機能低下症の兆候と症状は、どのホルモンの分泌が不足しているか、および異常の根本的な原因によって異なります。下垂体機能低下症の診断は血液検査によって行われますが、下垂体の腫瘍などの根本的な原因と理想的な治療法を見つけるために、特定のスキャンやその他の検査が必要になることがよくあります。下垂体の分泌によって制御されるほとんどのホルモンは、錠剤または注射で補充できます。下垂体機能低下症はまれな病気ですが、以前に外傷性脳損傷を受けたことがある人では大幅に診断されない可能性があります。^[1]この病気の最初の記述は、1914年にドイツの医師モリス・シモンズ博士によって行われました。^[5]

下垂体ホルモンは体内でさまざまな働きをするため、下垂体機能低下症の症状はどのホルモンが不足しているかによって異なります。症状は微妙な場合があり、最初は他の原因によるものと考えられることがよくあります。^{[1] [6]}ほとんどの場合、3つ以上のホルモンが不足しています。^[7]最も一般的な問題は、卵胞刺激ホルモン（FSH）および/または黄体形成ホルモン（LH）の不足で、性ホルモンの異常を引き起こします。成長ホルモン欠乏症は、他の原因による人よりも、基礎腫瘍のある人に多く見られます。^{[1] [7]}

時には、根本的な原因から生じる追加の症状があります。たとえば、下垂体機能低下症が成長ホルモン産生腫瘍によるものである場合、先端巨大症（手足の肥大、顔の特徴の粗さ）の症状が現れる可能性があり、腫瘍が視神経または視交叉に及んでいる場合は、視野欠損が生じる可能性があります。頭痛は下垂体腫瘍にも伴う可能性があり、^{[1] 、}下垂体卒中（下垂体腫瘍の梗塞または出血）およびリンパ球性下垂体炎（下垂体の自己免疫炎症）でも伴う可能性があります。 ^[8]卒中は、突然の頭痛や急速に悪化する視力喪失に加えて、眼筋を制御する隣接する海綿静脈洞の神経の圧迫によって生じる複視を伴うこともあります。^[9]

下垂体機能不全は、下垂体ホルモンがこれらの部位に作用しない結果、皮膚、髪、爪に多くの変化を引き起こします。^[10]

下垂体機能低下症に関連するいくつかのホルモン欠乏症は、二次的な疾患を引き起こす可能性があります。たとえば、成長ホルモン欠乏症は肥満、コレステロールの上昇、メタボリックシンドロームと関連しており、エストラジオール欠乏症は骨粗鬆症につながる可能性があります。根本的なホルモン欠乏症を効果的に治療することでこれらのリスクは改善される可能性がありますが、直接治療する必要があることがよくあります。^[6]

下垂体前葉ホルモン全体の欠乏は、個々のホルモンの欠乏よりも一般的です。

黄体形成ホルモン（LH）と卵胞刺激ホルモン（FSH）の欠乏は、ゴナドトロピンと呼ばれ、男性と女性で異なる症状を引き起こします。女性は稀発月経または無月経（それぞれ月経が不定期/軽いまたは全くない）と不妊症を経験します。男性は顔、陰嚢、体幹の毛が抜け、筋肉量の減少と貧血が起こります。男女ともに性欲減退と性機能喪失を経験する可能性があり、骨粗しょう症（骨がもろくなる病気）のリスクが高まります。小児のLH/FSHの欠乏は思春期の遅れと関連しています。^{[1] [6]}

成長ホルモン（GH）欠乏症は、筋肉量の減少、中心性肥満（腰周りの体脂肪の増加）、注意力と記憶力の低下を引き起こします。子供は成長遅延と低身長を経験します。^{[1] [6]}

副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）欠乏症は、副腎によるコルチゾールなどの糖質コルチコイドの産生不足である副腎機能不全を引き起こす。問題が慢性化した場合、症状は疲労、体重減少、発育不全（小児）、思春期遅延（青年）、低血糖（低血糖値）、貧血、低ナトリウム血症（低ナトリウム値）などである。発症が突然の場合、虚脱、ショック、嘔吐が起こる可能性がある。^{[1] [6]} ACTH欠乏症は、副腎への直接的な損傷の結果としてのコルチゾール欠乏症である原発性アジソン病と非常によく似ている。ただし、後者の形態では皮膚の色素沈着がしばしば起こるが、これはACTH欠乏症では起こらない。^[11]

甲状腺刺激ホルモン（TSH）の欠乏は、甲状腺機能低下症（甲状腺におけるチロキシン（T4）とトリヨードチロニン（T3）の産生不足）につながる。典型的な症状は、疲労感、寒さへの不耐性、便秘、体重増加、脱毛、思考の鈍化、心拍数の低下、低血圧などである。小児の場合、甲状腺機能低下症は成長の遅れにつながり、極端な先天性の場合はクレチン症と呼ばれる症候群を引き起こす。^{[1] [6]}

プロラクチン（PRL）は母乳育児に重要な役割を果たしており、母乳育児ができない場合はプロラクチン値が異常に低いことを示している可能性があります。^[8]

抗利尿ホルモン（ADH）欠乏症は、尿崩症（糖尿病とは無関係）症候群を引き起こします。尿を濃縮できず、溶質の少ない多尿（大量の透明な尿の産生）、脱水、そしてそれを補うための極度の喉の渇きと絶え間ない飲水欲求（多飲症）、および高ナトリウム血症（血液中のナトリウム濃度が高い状態）を引き起こします。^[12] ACTH欠乏症があるとADH欠乏症が隠れてしまう場合があり、症状はコルチゾールが補充されたときにのみ現れます。^[8]

オキシトシン（OXT）欠乏症は一般的に症状をほとんど引き起こさないが^[1]、社会神経ペプチドとしての複雑な役割により異常な社会的発達につながる可能性がある。^[13]

下垂体は脳の基部に位置し、視床下部と密接に関係している。下垂体は2つの葉から成り、視床下部から分岐した神経組織からなる下垂体後葉と、ホルモン産生上皮からなる下垂体前葉から成る。下垂体後葉は、血液の浸透圧を調節する抗利尿ホルモンと、出産時に子宮の収縮を引き起こし、授乳に関与するオキシトシンを分泌する。^[14]

下垂体は、胚発生の第3週に、脳の間脳部分と鼻腔との相互作用から発達する。脳細胞はFGF-8、Wnt5a、BMP-4を分泌し、口腔はBMP-2 を分泌する。これらの細胞シグナルが一緒になって口腔の細胞群を刺激し、ラトケ嚢を形成し、ラトケ嚢は鼻腔から独立して下垂体前葉に発達する。このプロセスには、ラトケ嚢の細胞によるソニックヘッジホッグと呼ばれるタンパク質の産生の抑制が含まれる。 ^[16]その後、細胞は下垂体のさまざまなホルモン産生細胞にさらに分化する。これには、特定の遺伝子の発現を誘導する特定の転写因子が必要である。これらの転写因子のいくつかは、小児期のまれな複合型下垂体ホルモン欠損症（CPHD）のいくつかの型で欠乏していることが判明している。これらは、 HESX1、PROP1、POU1F1、LHX3、LHX4、TBX19、SOX2およびSOX3である。各転写因子は特定の細胞群で作用する。したがって、さまざまな遺伝子変異が特定のホルモン欠乏症と関連している。^{[16] [ 17]}たとえば、POU1F1（別名 Pit-1）変異は、成長ホルモン、プロラクチン、および TSH の特定の欠乏症を引き起こす。 ^{[14] [16] [17]}下垂体に加えて、いくつかの転写因子は他の臓器の発達にも必要であり、したがってこれらの変異のいくつかは特定の先天異常とも関連している。^{[16] [17]}

下垂体前葉のホルモンのほとんどは、それぞれ視床下部によって調節される軸の一部です。視床下部は、多くの場合概日リズムに従って、下垂体前葉に血液を供給する血管にいくつかの放出ホルモンを分泌します。これらのほとんどは刺激性ホルモン（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン）ですが、プロラクチンの産生を抑制するドーパミンは別です。 ^[18]放出ホルモンの速度に応じて、下垂体前葉はホルモン（TSH、ACTH、LH、FSH、GH）を産生し、それが今度は体内の効果ホルモン腺を刺激します。一方、プロラクチン（PRL）は乳腺に直接作用します。効果腺が十分なホルモン（チロキシン、コルチゾール、エストラジオールまたはテストステロン、IGF-1）を産生すると、視床下部と下垂体細胞の両方がそれらの過剰を感知し、刺激ホルモンの分泌を減らします。下垂体後葉のホルモンは視床下部で産生され、神経終末によって後葉に運ばれます。そのため、そのフィードバックシステムは視床下部にありますが、神経終末が損傷すると、ホルモン分泌の不足につながります。^[1]

下垂体の損傷が特定のホルモンを過剰に産生する腫瘍によって引き起こされているのでない限り、上記の症状を引き起こすのは下垂体ホルモンの欠乏であり、特定のホルモンが過剰であることは腫瘍の存在を示す。この規則の例外はプロラクチンである。腫瘍が下垂体茎を圧迫すると、血液供給が減少するため、プロラクチンを産生する乳汁分泌細胞がドーパミンを受け取らず、過剰なプロラクチンを産生することになる。したがって、プロラクチンの軽度の上昇は茎の圧迫に起因する。しかし、プロラクチン値が非常に高い場合は、プロラクチノーマ（プロラクチン分泌腫瘍）の可能性が強く示唆される。 ^{[6] [19]}

下垂体機能低下症の診断は血液検査で下されます。ホルモン欠乏症の存在を確認するために、2種類の血液検査が行われます。1つは基礎値検査で、通常は午前中にいかなる刺激も与えずに血液サンプルを採取します。もう1つは動的検査で、刺激物質を注射した後に血液検査を行います。ACTHと成長ホルモンの測定には通常動的検査が必要ですが、他のホルモン（LH/FSH、プロラクチン、TSH）は通常、基礎値で検査できます。ADH値を直接検査する適切な方法はありませんが、ADH欠乏症は間接的に確認できます。オキシトシン値は日常的に測定されていません。^[1]

一般的に、下垂体ホルモンの低下と効果腺からのホルモンの低下が組み合わさった所見は、下垂体機能低下症を示唆します。^[14]下垂体ホルモンは正常でも効果腺ホルモンが減少する場合もあります。この場合、下垂体は効果腺ホルモンの変化に適切に反応しておらず、これらの所見の組み合わせは依然として下垂体機能低下症を示唆しています。^[6]

LH/FSH レベルはプロラクチンレベルの上昇によって抑制される可能性があるため、プロラクチンが低いか正常でない限り解釈できません。男性では、LH と FSH の低値とテストステロンの低値の組み合わせにより、LH/FSH 欠乏症が確認されます。テストステロンが高い場合は、体内の別の場所に原因があることを示します (テストステロン分泌腫瘍など)。女性では、LH/FSH 欠乏症の診断は、女性が閉経したかどうかによって異なります。閉経前は、月経異常とエストラジオールおよび LH/FSH レベルの低下により下垂体の問題が確認されます。閉経後 (LH/FSH レベルが正常に上昇し、卵巣のエストラジオール産生が減少する) は、LH/FSH の不適切な低値のみで十分です。^[1] GnRH による刺激テストは可能ですが、その使用は推奨されません。^{[6] [8]}

TSH については、通常は基礎測定で十分であり、甲状腺機能亢進症(甲状腺の過剰な活動)に反応して下垂体が単に TSH 産生を抑制しているだけではないことを確認するためにチロキシンの測定も必要です。甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン (TRH)による刺激試験は有用とは見なされていません。^[8]プロラクチンは基礎レベルで測定でき、下垂体機能低下症の確認やプロラクチン分泌腫瘍の診断に加えて、LH および FSH の結果の解釈に必要です。^[1]

他の下垂体検査もすべて異常で、インスリン様成長因子1（IGF-1）値が低下している場合は、成長ホルモン欠乏症がほぼ確実です。そうでない場合、IGF-1値ではGH欠乏症の存在をあまり予測できません。そのため、インスリン耐性試験による刺激試験が必要になります。これは、インスリンを投与して血糖値を2.2 mmol/L未満に下げることによって行われます。これが起こると、成長ホルモン値が測定されます。低血糖の刺激効果にもかかわらず成長ホルモン値が低い場合は、成長ホルモン欠乏症が確認されます。この検査は、特に発作を起こしやすい人や心臓病を患っていることが分かっている人にとってはリスクがないわけではなく、低血糖の不快な症状を引き起こします。^{[1] [6]代替検査（}成長ホルモン放出ホルモン刺激試験など）はあまり有用ではありませんが、特にインスリン耐性試験が危険すぎると考えられるような状況では、アルギニンによる刺激試験が診断に使用されることがあります。^[20] GH欠乏症が疑われ、他の下垂体ホルモンがすべて正常である場合、確認のために2つの異なる刺激試験が必要となる。^[8]

朝のコルチゾール値が500 nmol/Lを超える 場合、ACTH欠乏症の可能性は低いが、100未満の場合はその可能性が示唆される。100～500の場合は刺激試験が必要である。^[6]これもインスリン耐性試験で行われる。低血糖を達成した後にコルチゾール値が500を超えるとACTH欠乏症が除外され、それより低い場合は診断が確定する。副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（CRH）を使用した同様の刺激試験は、調査の目的には感度が不十分である。インスリン耐性試験で異常な結果が得られた場合、合成ACTHに対する副腎の反応を測定する追加の試験（ACTH刺激試験）を実行して診断を確定することができる。^[21]メチラポンを使用した刺激試験が代替手段である。^[21] ACTH刺激試験は第一選択の調査として十分であり、ACTH試験が曖昧な場合にのみインスリン耐性試験が必要であると主張する人もいる。^{[6] [8]}インスリン耐性試験は小児では推奨されません。^[6] ACTH欠乏症の検査はどれも完璧ではなく、最初の結果が決定的でない場合は、一定期間後にさらに検査が必要になる場合があります。^[1]

尿崩症の症状が現れた場合は、脱水に対する身体の反応を評価するために正式な水分制限テストを行う必要があります。脱水は通常、尿の濃縮と血液の浸透圧の上昇を引き起こします。これらのパラメータが変化しない場合は、デスモプレシン(ADH 類似体) を投与します。尿が濃縮され、血液の浸透圧が低下する場合は、下垂体機能の欠如による ADH の不足 (「頭蓋性尿崩症」) です。対照的に、腎臓が別の問題により ADH に反応しない場合 (「腎性尿崩症」) は変化がありません。^[1]

これらの検査のいずれかで下垂体で産生されるホルモンの欠乏が示された場合、下垂体の磁気共鳴画像（MRI）スキャンが根本的な原因を特定するための第一歩となります。MRIではさまざまな腫瘍が示され、他の原因の描写に役立つ場合があります。1 cm未満の腫瘍は微小腺腫と呼ばれ、より大きな病変は大腺腫と呼ばれます。^{[1] MRIが利用できない場合は、造影剤を使用した} コンピューター断層撮影を使用できます。^[8]腫瘍による視神経圧迫の証拠が示されるため、視野検査による正式な視野検査が推奨されます。 ^[8]

MRIスキャンで腫瘍が見つからない場合、特に下垂体機能低下症の診断に役立つ可能性のある他の検査としては、フェリチン（ヘモクロマトーシスで上昇）、アンジオテンシン変換酵素（ACE）レベル（サルコイドーシスで上昇することが多い）、およびヒト絨毛性ゴナドトロピン（生殖細胞起源の腫瘍で上昇することが多い）があります。遺伝的原因が疑われる場合は、遺伝子検査が行われることがあります。^[8]

下垂体機能低下症の治療は、根本的な原因の除去、ホルモン欠乏の治療、そしてホルモン欠乏から生じるその他の影響への対処の3つから成ります。^[1]

下垂体腫瘍は、頭痛、視野欠損、ホルモン分泌過剰などの特定の症状を引き起こしている場合に治療が必要です。経蝶形骨洞手術（鼻と蝶形骨洞からの手術による腫瘍の除去）は、腫瘍に関連する症状に対処することとは別に、下垂体の機能も改善する可能性がありますが、手術の結果、腺がさらに損傷されることがあります。開頭手術（頭蓋骨を開く）によって腫瘍が除去された場合、回復の可能性は低くなりますが、これが腫瘍にアプローチする唯一の適切な方法である場合もあります。^{[1] [19]}手術後、ホルモンレベルが大幅に変化するまでにはしばらく時間がかかる場合があります。そのため、下垂体ホルモンレベルの再検査は2〜3か月後に行われます。^[6]

プロラクチノーマは、ドパミン作動薬治療（通常はブロモクリプチンまたはカベルゴリン）に反応する可能性があります。この治療は、乳汁分泌細胞に対するドパミンの作用を模倣する薬剤です。この治療法は、半数以上の症例で下垂体ホルモン分泌を改善し、補助治療を不要にします。^{[1] [6] [19] [22]}

その他の特定の根本原因は通常通り治療されます。例えば、ヘモクロマトーシスは、一定量の血液を定期的に除去する瀉血によって治療されます。最終的には、体内の鉄分濃度が低下し、鉄分が蓄積している臓器の機能が改善されます。^[23]

ほとんどの下垂体ホルモンは、効果腺の産物を投与することで間接的に補充できます。副腎機能不全にはヒドロコルチゾン（コルチゾール）、甲状腺機能低下症にはレボチロキシン、男性性腺機能低下症にはテストステロン、女性性腺機能低下症にはエストラジオール（通常は子宮への望ましくない影響を抑制するためにプロゲストーゲンを併用）です。成長ホルモンは合成形で入手できますが、非経口（注射）で投与する必要があります。抗利尿ホルモンは、デスモプレシン（DDAVP）錠剤または点鼻薬で補充できます。通常、補充薬は最低用量を使用して健康状態を回復し、異常な結果を修正します。過剰投与は副作用や合併症を引き起こす可能性があるためです。^{[1] [6] [8]ヒドロコルチゾンを必要とする患者は、怪我、入院、歯科治療などの身体的にストレスの多い出来事の際には通常の補充量では不十分となり、患者が}副腎危機の危険にさらされる可能性があるため、投与量を増やすように指示されることが多い。^{[6] [14]}

下垂体機能低下症が判明している人は、一般的に内分泌専門医による長期フォローアップが必要です。適切な治療が適切な量で行われていることを確認するだけでなく、新たな症状に対処したり、治療の合併症に対処する機会も得られます。^{[6] [8]}

不妊症を経験する人々（男性と女性の両方）では、視床下部-下垂体-性腺系の欠陥により困難な状況が発生します。下垂体機能低下症による不妊症は、FSH、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（LHの作用を模倣）、および場合によってはGnRHの皮下注入で治療できます。 ^{[1] [6] [8]}

いくつかの研究では、下垂体機能低下症は心血管疾患のリスク増加と関連していることが示されており、一部の研究では死亡リスクも正常人口の約50%から150%増加していることが示されている。^{[6] [14]}研究対象となった患者のほぼ全員が成長ホルモン欠乏症であったため、どのホルモン欠乏がこのリスクの原因であるかを突き止めることは困難であった。^[8]また、これらの研究では、下垂体機能低下症自体が死亡率の上昇を引き起こしているのか、またはリスクの一部が治療法に起因するのかという疑問にも答えていない。治療法の中には、心血管疾患のリスクに悪影響を及ぼすことが知られているもの（性ホルモン補充療法など）もある。^[8]

これまでで最大規模の研究では、1000人以上を8年間追跡調査し、一般人口と比較して死亡リスクが87%増加していることが示された。リスク上昇の予測因子は、女性であること、性ホルモン欠乏症の治療を受けていないこと、診断時の年齢が若いこと、頭蓋咽頭腫の診断であった。心血管疾患とは別に、この研究では肺疾患による死亡リスクの増加も示された。^{[8] [24]}

最適な医療を受けている人でも、生活の質は著しく低下する可能性があります。多くの人が身体的および心理的問題の両方を報告しています。一般的に使用されている補充療法は、体内の自然なホルモンレベルを完全に模倣していない可能性があります。 ^[6]医療費は、一般人口の約2倍のままです。^[6]

下垂体機能低下症は通常は永続的なものであり、1 種類以上の薬剤による生涯にわたる治療が必要です。

下垂体機能低下症の有病率（人口全体の症例数）と発症率（年間新規症例数）を測定した研究は1件しかありません。 ^{[1]この研究は}スペイン北部で実施され、明確に定義された人口の病院記録を使用しました。この研究では、10万人中45.5人が下垂体機能低下症と診断され、年間4.2人の新規症例が発生していることが示されました。^[7] 61%は下垂体の腫瘍によるもので、9%は他の種類の病変によるもので、19%はその他の原因によるもので、11%は原因が特定できませんでした。^{[1] [7]}

最近の研究では、以前に外傷性脳損傷、特発性くも膜下出血（脳卒中の一種）、または頭部への放射線療法を受けたことがある人は、下垂体機能低下症のリスクが高いことが示されています。 ^[25]外傷性脳損傷の後、4分の1もの人が下垂体ホルモン欠乏症を持続的に患います。^[26]これらの人の多くは、下垂体の問題とは関係なく、以前の病状に起因する微妙な症状や非特異的な症状を示す可能性があります。そのため、下垂体機能低下症の多くの症例が診断されないままになっている可能性があり、これらのリスクグループの人々を検査した場合、年間発生率は10万人あたり31人に上昇する可能性があります。^[1]

下垂体はガレノスなどの古代人にも知られており、体内での役割について様々な学説が提唱されていたが、その実際の機能に関する主要な手がかりは、下垂体腫瘍による先端巨大症が記述された19世紀後半まで得られなかった。[ ^27]下垂体機能低下症の最初の報告は、ドイツの医師で病理学者のモリス・シモンズ博士によるものである。彼は、11年前に重度の産褥熱に罹患し、その後無月経、衰弱、急速な老化の兆候、貧血を起こした46歳の女性の剖検でこの症状を記述した。下垂体は非常に小さく、前葉と後葉の両方の残存物はほとんどなかった。^{[1] [5]}シモンズ症候群という名称は、特に悪液質（一般的な健康状態不良と栄養失調）が優勢な場合、後天性下垂体機能低下症に対してまれに使用されます。^{[28] [29]}下垂体機能低下症の典型的な原因のほとんどは20世紀に説明されましたが、21世紀初頭には、以前に頭部外傷を受けた被害者に下垂体機能低下症がいかに一般的であるかが認識されました。^[1]

1950年代まで、下垂体疾患の診断は臨床的特徴と視野検査に基づいて行われ、気脳造影検査やX線断層撮影が補助的に用いられることもあった。しかし、この時期に下垂体外科の分野は発展した。診断における大きな進歩は、1950年代後半のロザリン・ヤロウとソロモン・バーソンによる放射免疫測定法の発見であった。 ^[30]これにより、血中濃度が低いためにこれまで測定が困難であった下垂体ホルモンの直接測定が可能になった。^[27]刺激試験は1960年代に開発され、1973年にはインスリン、GnRH、TRHによる刺激試験を組み合わせたトリプルボーラス試験が導入された。 ^{[31] 1970年代後半の}コンピュータ断層撮影法と1980年代の磁気共鳴画像法の導入により、下垂体の画像診断、ひいては腫瘍やその他の構造的原因の特定は劇的に改善された。 ^[27]