アンジオテンシン変換酵素

アンジオテンシン変換酵素（EC 3.4.15.1）、またはACEは、体内の体液量を調節することで血圧を制御するレニン・アンジオテンシン系（RAS）の中心的な構成要素です。ACEはホルモンであるアンジオテンシンIを活性血管収縮物質であるアンジオテンシンIIに変換します。したがって、ACEは血管を収縮させることで間接的に血圧を上昇させます。ACE阻害薬は、心血管疾患の治療薬として広く使用されています。^{[ 5 ]}

ACEのあまり知られていない他の機能としては、ブラジキニン^{[ 6 ]} 、サブスタンスP ^{[ 7 ]}、アミロイドβタンパク質^{[ 8 ]}の分解などがある。

ACEは、C末端からジペプチドを除去することによってペプチドを加水分解します。同様に、不活性なデカペプチドであるアンジオテンシンIからジペプチドHis-Leuを除去することによって、オクタペプチドであるアンジオテンシンIIに変換します。^{[ 9 ]}

ACEは、体内の体液量を調節することで血圧を制御するレニン・アンジオテンシン系（RAS）の中心的な構成要素である。

アンジオテンシンIIは、基質濃度依存的に強力な血管収縮剤である。 ^{[ 10 ]}アンジオテンシンIIは、タイプ1アンジオテンシンII受容体（AT1）に結合し、血管収縮、ひいては血圧上昇につながる一連の作用を引き起こす。

ACEはキニン-カリクレイン系の一部でもあり、強力な血管拡張剤であるブラジキニンやその他の血管作動性ペプチドを分解する。^{[ 12 ]}

キニナーゼIIはアンジオテンシン変換酵素と同じである。したがって、血管収縮物質（ANG II）を生成する同じ酵素（ACE）は、血管拡張物質（ブラジキニン）も分解する。^{[ 11 ]}

ACEは亜鉛メタロプロテアーゼである。^{[ 13 ]}亜鉛中心がペプチド加水分解を触媒する。亜鉛の重要な役割を反映して、ACEは金属キレート剤によって阻害される可能性がある。^{[ 14 ]}

E384残基は機構的に重要である。一般塩基として、亜鉛に結合した水を脱プロトン化し、求核性のZn-OH中心を生成する。生成したアンモニウム基は、一般酸としてCN結合を切断する。^{[ 16 ]}

塩化物イオンの機能は非常に複雑で、議論の的となっている。塩化物による陰イオン活性化はACEの特徴である。^{[ 17 ]}実験的に、塩化物による加水分解の活性化は基質に大きく依存することが確認されている。例えばHip-His-Leuの加水分解速度は増加するが、Hip-Ala-Proなどの他の基質の加水分解は阻害される。^{[ 16 ]}生理的条件下では、この酵素はアンジオテンシンIに対して最大活性の約60%に達するが、ブラジキニンに対しては最大活性に達する。したがって、ACEにおける陰イオン活性化の機能は高い基質特異性をもたらすと考えられている。^{[ 17 ]}他の理論では、塩化物は単に酵素の全体構造を安定化させるだけかもしれないとされている。^{[ 16 ]}

ACE遺伝子（ACE）は2つのアイソザイムをコードしている。体細胞アイソザイムは、血管内皮細胞、腎上皮細胞、精巣ライディッヒ細胞など、肺をはじめとする多くの組織で発現しているが、生殖細胞アイソザイムは精子でのみ発現している。脳組織にはACE酵素が存在し、局所的なRASに関与し、Aβ42（プラークに凝集する）をAβ40（毒性が低いと考えられている）ベータアミロイドに変換する。後者は主にACE酵素のNドメイン部分の機能による。したがって、血液脳関門を通過し、N末端活性を優先的に選択するACE阻害剤は、Aβ42の蓄積と認知症の進行を引き起こす可能性がある。

ACE阻害薬は、高血圧、心不全、糖尿病性腎症、2型糖尿病などの疾患の治療薬として広く使用されている。

ACE阻害薬はACEを競合的に阻害します。^{[ 18 ]}その結果、アンジオテンシンIIの生成が減少し、ブラジキニンの代謝も減少し、動脈と静脈の全身的な拡張と動脈血圧の低下につながります。さらに、アンジオテンシンIIの生成を阻害すると、副腎皮質からのアンジオテンシンIIを介したアルドステロン分泌が減少し、水分とナトリウムの再吸収が減少し、細胞外液量が減少します。^{[ 19 ]}

ACEのアルツハイマー病への影響については、依然として議論が続いています。アルツハイマー病患者は通常、脳内のACEレベルが高いことが示されています。いくつかの研究では、血液脳関門（BBB）を通過できるACE阻害剤が、脳内のネプリライシンなどの主要なアミロイドβペプチド分解酵素の活性を高め、アルツハイマー病の進行を遅らせる可能性があることが示唆されています。 ^{[ 20 ]}より最近の研究では、ACE阻害剤はアポリポタンパク質E4アレル（ApoE4）がない場合、アルツハイマー病のリスクを軽減できるが、ApoE4キャリアには効果がないことが示唆されています。^{[ 21 ]}また、ACEレベルが高いとアルツハイマー病を予防できるという、より最近の仮説もあります。ACEは脳血管内のβアミロイドを分解し、病気の進行を防ぐのに役立つと考えられています。^{[ 22 ]}

ACE1 Dアレル頻度とCOVID-19の罹患率および死亡率との間に負の相関関係が確立されている。^{[ 23 ]}

• ACE値の上昇はサルコイドーシスでも認められ、この疾患の診断および経過観察に用いられます。ACE値の上昇は、ハンセン病、甲状腺機能亢進症、急性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、糖尿病、多発性骨髄腫、変形性関節症、アミロイドーシス、ゴーシェ病、塵肺症、ヒストプラズマ症、粟粒結核でも認められます。また、広範囲にわたる尋常性乾癬の患者の一部にも認められます。
• 血清レベルは、腎疾患、閉塞性肺疾患、甲状腺機能低下症で低下する。

アンジオテンシン変換酵素遺伝子には、2018年時点で160以上の多型が報告されている。^{[ 24 ]}

研究によると、アンジオテンシン変換酵素の異なる遺伝子型は、運動能力にさまざまな影響を与える可能性があることが示されています。^{[ 25 ] [ 26 ]}ただし、調査対象グループの規模が比較的小さいため、これらのデータは慎重に解釈する必要があります。

rs1799752 I/D 多型 (別名rs4340、rs13447447、rs4646994) は、遺伝子のイントロン 16 の 287 塩基対配列の挿入 (I) または欠失 (D) のいずれかから構成されます。^{[ 24 ]} DD 遺伝子型は ACE タンパク質の血漿レベルが高いことと関連しており、DI 遺伝子型は中間レベル、II は低いレベルと関連しています。^{[ 24 ]}運動中、D アレル保有者では ACE レベルが高いため、アンジオテンシン II を生成する能力が高くなり、血圧は I アレル保有者よりも早く上昇します。これにより、最大心拍数と最大酸素摂取量 (VO2max) が低下します_。したがって、D アレル保有者は心血管疾患のリスクが 10% 増加します。さらに、DアレルはIアレルと比較して、トレーニングに対する左心室の成長の増加が大きいことと関連しています。^{[ 27 ]}一方、Iアレル保有者は通常、ACEレベルが低く、最大酸素摂取量が高いため、最大心拍数が増加し、持久力が向上します。^{[ 27 ]} Iアレルは、エリート長距離ランナー、ボート選手、自転車選手で頻度が高くなっています。短距離水泳選手は、その競技が持久力よりも筋力に依存しているため、Dアレルの頻度が高くなっています。^{[ 28 ] [ 29 ]}

この酵素は、1956 年に Leonard T. Skeggs Jr. によって報告されました。^{[ 30 ]}ヒト精巣 ACE の結晶構造は、2002 年に K. Ravi Acharya の研究室の Ramanathan Natesh が、タンパク質を精製した Sylva Schwager と Edward Sturrock と共同で解明しました。^{[ 15 ]}主に肺の毛細血管に存在しますが、内皮細胞や腎臓上皮細胞にも見られます。^{[ 31 ]}

ACEは以下の名称でも知られています。

• ジペプチジルカルボキシペプチダーゼI
• ペプチダーゼP
• ジペプチド加水分解酵素
• ペプチジルジペプチダーゼ
• アンジオテンシン変換酵素
• キニナーゼII
• アンジオテンシンI変換酵素
• カルボキシカテプシン
• ジペプチジルカルボキシペプチダーゼ
• 「高血圧変換酵素」ペプチジルジペプチダーゼI
• ペプチジルジペプチド加水分解酵素
• ペプチジルジペプチド加水分解酵素
• 内皮細胞ペプチジルジペプチダーゼ
• ペプチジルジペプチダーゼ-4
• PDH
• ペプチジルジペプチドヒドロラーゼ
• DCP
• CD143

• ACE阻害薬
• アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）
• 低血圧性輸血反応
• レニン・アンジオテンシン系

• プロテオペディアアンジオテンシン変換酵素– アンジオテンシン変換酵素の構造（インタラクティブ3D）
• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）におけるアンジオテンシン変換酵素
• UCSCゲノムブラウザのヒトACEゲノム位置とACE遺伝子詳細ページ。