下垂体機能低下症

下垂体機能低下症とは、脳の底部にある下垂体から通常産生される8種類のホルモンのうち、1種類以上の分泌が減少（hypo ）する状態です。^{[ 1 ] [ 2 ]} 特定の1種類の下垂体ホルモンの分泌が減少している場合は、選択的下垂体機能低下症と呼ばれます。^{[ 3 ]}ほとんど、またはすべての下垂体ホルモンの分泌が減少している場合は、汎下垂体機能低下症（panは「すべて」を意味します）という 用語が使用されます。^{[ 4 ]}

下垂体機能低下症の兆候と症状は、どのホルモンが分泌不足になっているか、また異常の根本原因によって異なります。下垂体機能低下症の診断は血液検査で行われますが、下垂体の腫瘍などの根本原因や最適な治療法を見つけるには、多くの場合、特定のスキャンやその他の検査が必要です。下垂体の分泌によって制御されるほとんどのホルモンは、錠剤または注射で補充できます。下垂体機能低下症はまれな疾患ですが、過去に外傷性脳損傷を受けた人では、診断が著しく見落とされている可能性があります。^{[ 1 ]}この疾患の最初の記述は、1914 年にドイツの医師であるモーリス・シモンズ博士によって行われました。^{[ 5 ]}

下垂体のホルモンは体内で異なる作用を持ち、下垂体機能低下症の症状はどのホルモンが欠乏しているかによって異なります。症状は軽微な場合があり、最初は他の原因によるものと誤診されることがよくあります。^{[ 1 ] [ 6 ]}ほとんどの場合、3つ以上のホルモンが欠乏しています。^{[ 7 ]}最も一般的な問題は、卵胞刺激ホルモン（FSH）および/または黄体形成ホルモン（LH）の不足による性ホルモン異常です。成長ホルモン欠乏症は、他の原因による人よりも基礎疾患として腫瘍がある人に多く見られます。^{[ 1 ] [ 7 ]}

時には、根本的な原因から生じる追加の症状が現れることがあります。たとえば、下垂体機能低下症が成長ホルモン産生腫瘍によるものである場合、先端巨大症（手足の肥大、粗い顔貌）の症状が現れる可能性があり、腫瘍が視神経または視交叉に及ぶと、視野欠損が生じる可能性があります。頭痛は、下垂体腫瘍^{[ 1 ]}、下垂体卒中（下垂体腫瘍の梗塞または出血）、リンパ球性下垂体炎（下垂体の自己免疫性炎症） ^{[ 8 ]}にも伴うことがあります。卒中は、突然の頭痛と急速に悪化する視力低下に加えて、眼筋を制御する隣接する海綿静脈洞の神経の圧迫によって生じる複視を伴うこともあります。^{[ 9 ]}

下垂体機能不全は、下垂体ホルモンがこれらの部位に作用しない結果、皮膚、毛髪、爪に多くの変化をもたらします。^{[ 10 ]}

下垂体前葉

下垂体前葉ホルモンの全てが欠乏している状態は、個々のホルモンが欠乏している状態よりも一般的である。

黄体形成ホルモン（LH）と卵胞刺激ホルモン（FSH）は、まとめてゴナドトロピンと呼ばれ、これらのホルモンの欠乏は男性と女性で異なる症状を引き起こします。女性は稀発月経または無月経（それぞれ月経がまれ、または少ない、あるいは全くない）と不妊症を経験します。男性は顔、陰嚢、体幹の毛が抜け落ち、筋肉量の減少と貧血が見られます。男女ともに性欲の低下と性機能の喪失を経験し、骨粗鬆症（骨の脆弱性）のリスクが高まります。小児におけるLH/FSHの欠乏は思春期の遅延と関連しています。^{[ 1 ] [ 6 ]}

成長ホルモン（GH）欠乏症は、筋肉量の減少、中心性肥満（ウエスト周りの体脂肪の増加）、注意力と記憶力の低下を引き起こします。子供は成長遅延と低身長を経験します。^{[ 1 ] [ 6 ]}

副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）欠乏症は、副腎によるコルチゾールなどの糖質コルチコイドの産生不足である副腎機能不全を引き起こします。問題が慢性化すると、症状は疲労、体重減少、発育不全（小児）、思春期遅発（青年）、低血糖（低血糖値）、貧血、低ナトリウム血症（低ナトリウム値）などとなります。発症が急激な場合は、虚脱、ショック、嘔吐が起こる可能性があります。^{[ 1 ] [ 6 ]} ACTH欠乏症は、副腎への直接的な損傷の結果としてのコルチゾール欠乏症である原発性アジソン病と非常によく似ています。ただし、後者の形態では皮膚の色素沈着過剰が起こることが多いのに対し、ACTH欠乏症ではそのようなことは起こりません。^{[ 11 ]}

甲状腺刺激ホルモン（TSH）欠乏は甲状腺機能低下症（甲状腺におけるチロキシン（T4）およびトリヨードチロニン（T3）の産生不足）を引き起こします。典型的な症状は、疲労感、寒さへの耐性低下、便秘、体重増加、脱毛、思考力の低下、徐脈、低血圧などです。小児では、甲状腺機能低下症は成長遅延を引き起こし、先天性の極端な形態ではクレチン症と呼ばれる症候群を引き起こします。^{[ 1 ] [ 6 ]}

プロラクチン（PRL）は授乳に関与しており、授乳ができないことはプロラクチンレベルが異常に低いことを示している可能性がある。^{[ 8 ]}

下垂体は脳の底部に位置し、視床下部と密接につながっています。下垂体は2つの葉から構成されています。視床下部から枝分かれした神経組織からなる後葉と、ホルモン産生上皮からなる前葉です。後葉は血液の浸透圧を調節する抗利尿ホルモンと、出産時に子宮収縮を引き起こし授乳に関与するオキシトシンを分泌します。^{[ 14 ]}

下垂体は、胚発生の第 3 週に脳の間脳部分と鼻腔との相互作用から発達します。脳細胞はFGF-8、Wnt5a、BMP-4を分泌し、口腔はBMP-2 を分泌します。これらの細胞シグナルが一緒に、口腔の細胞群を刺激してラトケ嚢を形成し、ラトケ嚢は鼻腔から独立して前葉下垂体へと発達します。この過程には、ラトケ嚢の細胞によるソニックヘッジホッグと呼ばれるタンパク質の産生の抑制が含まれます。 ^{[ 16 ]}その後、細胞はさらに分化して、下垂体のさまざまなホルモン産生細胞になります。これには、特定の遺伝子の発現を誘導する特定の転写因子が必要です。これらの転写因子の一部は、小児期のまれな複合下垂体ホルモン欠損症 (CPHD) の一部の形態で欠損していることがわかりました。これらはHESX1、PROP1、POU1F1、LHX3、LHX4、TBX19、SOX2、SOX3です。各転写因子は特定の細胞群で作用します。そのため、さまざまな遺伝子変異が特定のホルモン欠乏症と関連しています。^{[ 16 ] [ 17 ]}例えば、POU1F1 (Pit-1 としても知られる) の変異は、成長ホルモン、プロラクチン、TSH の特定の欠乏症を引き起こします。^{[ 14 ] [ 16 ] [ 17 ]}下垂体に加えて、一部の転写因子は他の臓器の発達にも必要です。そのため、これらの変異の一部は特定の先天異常とも関連しています。^{[ 16 ] [ 17 ]}

下垂体前葉のホルモンのほとんどは、それぞれ視床下部によって調節される軸の一部です。視床下部は、概日リズムに従って、下垂体前葉に血液を供給する血管に多数の放出ホルモンを分泌します。これらのホルモンのほとんどは刺激性（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン）ですが、プロラクチン産生を抑制するドーパミンは例外です。^{[ 18 ]}放出ホルモンの速度に応じて、下垂体前葉はホルモン（TSH、ACTH、LH、FSH、GH）を産生し、それが体内のエフェクターホルモン腺を刺激します。一方、プロラクチン（PRL）は乳腺に直接作用します。効果腺が十分なホルモン（チロキシン、コルチゾール、エストラジオールまたはテストステロン、IGF-1）を産生すると、視床下部と下垂体の細胞はどちらもその豊富さを感知し、刺激ホルモンの分泌を減少させる。下垂体後葉のホルモンは視床下部で産生され、神経終末によって後葉に運ばれる。したがって、そのフィードバックシステムは視床下部に位置するが、神経終末が損傷するとホルモン放出の不足につながる。^{[ 1 ]}

下垂体の損傷が特定のホルモンを過剰に産生する腫瘍によって引き起こされていない限り、上記の症状は下垂体ホルモンの不足によるものであり、特定のホルモンの過剰は腫瘍の存在を示唆する。この規則の例外はプロラクチンである。腫瘍が下垂体茎を圧迫すると、血流の減少により、プロラクチンを産生する乳腺刺激ホルモン産生細胞がドーパミンを受け取れなくなり、プロラクチンが過剰に産生される。したがって、プロラクチンの軽度の上昇は茎の圧迫によるものと考えられる。しかし、プロラクチン値が非常に高い場合は、プロラクチノーマ（プロラクチン分泌腫瘍）の可能性がより高くなる。^{[ 6 ] [ 19 ]}

下垂体機能低下症の診断は血液検査によって行われます。ホルモン欠乏症の存在を確認するために、2種類の血液検査が用いられます。1つは基礎値検査で、通常は朝に、いかなる刺激も与えずに採血を行います。もう1つは動的検査で、刺激物質を注射した後に採血を行います。ACTHと成長ホルモンの測定には通常動的検査が必要ですが、その他のホルモン（LH/FSH、プロラクチン、TSH）は通常、基礎値検査で測定できます。ADHレベルを直接測定する適切な検査法はありませんが、ADH欠乏症は間接的に確認できます。オキシトシンレベルはルーチンで測定されません。^{[ 1 ]}

一般的に、下垂体ホルモンと効果腺からのホルモンの両方が低いという所見は、下垂体機能低下症を示唆する。^{[ 14 ]}まれに、下垂体ホルモンは正常でも効果腺ホルモンが低下している場合があり、この場合、下垂体は効果腺ホルモンの変化に適切に反応しておらず、これらの所見の組み合わせは依然として下垂体機能低下症を示唆する。^{[ 6 ]}

下垂体機能低下症の治療は、根本原因の除去、ホルモン欠乏症の治療、ホルモン欠乏症から生じるその他の影響への対処という3つの側面から行われます。^{[ 1 ]}

いくつかの研究では、下垂体機能低下症は心血管疾患のリスク増加と関連しており、また、正常人口の約 50% ～ 150% の死亡リスク増加とも関連していることが示されています。^{[ 6 ] [ 14 ]}研究対象となった患者のほぼ全員が成長ホルモン欠乏症であったため、どのホルモン欠乏症がこのリスクの原因となっているのかを特定することは困難でした。^{[ 8 ]}また、これらの研究では、下垂体機能低下症自体が死亡率増加の原因となっているのか、あるいはリスクの一部が治療に起因するのかという疑問にも答えていません。治療の中には、（性ホルモン補充療法のように）心血管リスクに悪影響を及ぼすことが知られているものもあります。^{[ 8 ]}

これまでに行われた最大の研究では、1000人以上を8年間追跡調査し、一般人口と比較して死亡リスクが87%増加していることが示されました。リスクが高い予測因子は、女性であること、性ホルモン欠乏症の治療を受けていないこと、診断時の年齢が若いこと、および頭蓋咽頭腫の診断でした。心血管疾患以外にも、この研究では肺疾患による死亡リスクの増加も示されました。^{[ 8 ] [ 24 ]}

最適な医療を受けている人でも、生活の質は著しく低下する可能性がある。多くの人が身体的および精神的な問題を訴えている。一般的に使用されている補充療法は、体内の自然なホルモンレベルを完全に模倣していない可能性が高い。 ^{[ 6 ]}医療費は依然として一般人口の約2倍である。^{[ 6 ]}

下垂体機能低下症は通常、永続的な疾患です。生涯にわたり、一つまたは複数の薬剤による治療が必要です。

下垂体機能低下症の有病率（人口における症例の総数）と発生率（年間新規症例数）を測定した研究は1件のみです。 ^{[ 1 ]}この研究はスペイン北部で実施され、明確に定義された集団の病院記録を使用しました。この研究では、10万人中45.5人が下垂体機能低下症と診断されており、年間4.2件の新規症例が発生していることが示されました。^{[ 7 ]} 61%は下垂体腫瘍によるもので、9%は他の種類の病変によるもので、19%はその他の原因によるものでした。11%では原因を特定できませんでした。^{[ 1 ] [ 7 ]}

最近の研究では、過去に外傷性脳損傷、自然発生性くも膜下出血（脳卒中の一種）、または頭部への放射線療法を受けた人は、下垂体機能低下症のリスクが高いことが示されています。 ^{[ 25 ]}外傷性脳損傷後、最大4分の1の人が持続的な下垂体ホルモン欠乏症を抱えています。^{[ 26 ]}これらの人々の多くは、下垂体の問題とは関連しないものの、以前の状態に起因すると考えられる、軽微または非特異的な症状を示す可能性があります。したがって、下垂体機能低下症の多くの症例が未診断のままになっている可能性があり、これらのリスクグループの人々を検査すれば、年間発生率は年間10万人あたり31人に上昇する可能性があります。^{[ 1 ]}

ガレノスなどの古代人には下垂体は知られており、体内での役割についてさまざまな理論が提唱されていましたが、下垂体の実際の機能に関する重要な手がかりは、下垂体腫瘍による先端巨大症が記述された19世紀後半まで進展しませんでした。^{[ 27 ]}下垂体機能低下症の最初の既知の報告は、ドイツの医師で病理学者のモリス・シモンズ博士によって行われました。彼は、11年前に重度の産褥熱を患い、その後無月経、衰弱、急速な老化の兆候、貧血を呈した46歳の女性の剖検でこの状態を記述しました。下垂体は非常に小さく、前葉と後葉の両方の残存物はほとんどありませんでした。^{[ 1 ] [ 5 ]}シモンズ症候群という名称は、特に悪液質（全身の不調と栄養失調）が優勢な場合に、後天性下垂体機能低下症に対してまれに使用される。 ^{[ 28 ] [ 29 ]}下垂体機能低下症の古典的な原因のほとんどは20世紀に記述された。21世紀初頭には、頭部外傷の既往歴のある患者に下垂体機能低下症がいかに一般的であるかが認識された。^{[ 1 ]}

1950年代までは、下垂体疾患の診断は臨床所見と視野検査に基づいて行われ、時には気脳造影やX線断層撮影が補助として用いられた。しかしながら、この時期に下垂体外科の分野は発展した。診断における大きなブレークスルーは、1950年代後半にロザリン・ヤローとソロモン・バーソンによってラジオイムノアッセイが発見されたことによる。 ^{[ 30 ]}これにより、血液中の濃度が低いため以前は測定が困難であった下垂体ホルモンを直接測定することが可能になった。^{[ 27 ]} 1960年代には刺激試験が開発され、1973年には刺激試験とインスリン、GnRH、TRHを組み合わせたトリプルボーラス試験が導入された。 ^{[ 31 ]} 1970年代後半のコンピュータ断層撮影と1980年代の磁気共鳴画像法の導入により、下垂体の画像診断、ひいては腫瘍やその他の構造的原因の特定が劇的に改善した。 ^{[ 27 ]}