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| 臨床データ | |
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| 発音 | / f ʊ l ˈ v ɛ s t r ə n t / fuul - VES -trənt |
| 商号 | ファソロデックス、その他 |
| その他の名前 | ICI-182780; ZD-182780; ZD-9238; 7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ノニル]エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a607031 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 筋肉内注射 |
| 薬物クラス | 抗エストロゲン |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 低い[4] |
| タンパク質結合 | 99% [4] |
| 代謝 | 水酸化、抱合（グルクロン酸抱合、硫酸化）[4] |
| 消失半減期 | 私は: 40～50日[4] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.170.955 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ３２Ｈ４７Ｆ５Ｏ３Ｓ |
| モル質量 | 606.78 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
フルベストラントは、ファスロデックスなどのブランド名で販売されており、閉経後女性の進行性ホルモン受容体（HR）陽性転移性乳がんの治療、および内分泌 療法後に進行した女性のHR陽性HER2陰性進行性乳がんの治療にアベマシクリブまたはパルボシクリブとの併用で使用される抗エストロゲン薬です。[2]筋肉内注射で投与されます。[5]
フルベストラントは選択的エストロゲン受容体分解剤（SERD）であり、承認された最初のクラスです。[6]エストロゲン受容体に結合して不安定化し、細胞の通常のタンパク質分解プロセスによってエストロゲン受容体を破壊することによって作用します。[6]
フルベストラントは2002年に米国で医療用として承認されました。[7]
医療用途
乳癌
フルベストラントは、閉経後女性のホルモン受容体陽性転移性乳がんまたは局所進行性切除不能疾患の治療に使用され、注射で投与されます。[5] 2017年のコクランレビューでは、フルベストラントは第一選択または第二選択の内分泌療法と同等の安全性と有効性があることが判明しました。[5]
また、第一選択内分泌療法後に病勢進行した女性において、アベマシクリブまたはパルボシクリブとの併用により、ER陽性HER2陰性進行性または転移性乳がんの治療にも使用されます。 [2]
この薬はエストロゲンに似た化学構造を持っているため、血中エストロゲン濃度の免疫測定法と相互作用し、誤って高い結果を示す可能性があります。 [8] [9] [10]これにより、治療を中止することになります。[8]
早期思春期
フルベストラントは、マッキューン・オルブライト症候群の女児における末梢性早発思春期の治療に使用されている。[11] [12] [13]
利用可能なフォーム
フルベストラントは、アルコール、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエートを含むヒマシ油 溶液として提供されます。[2]濃度は250 mg/5 mLです。[2]
禁忌
フルベストラントは腎不全の女性や妊娠中の女性には使用してはならない。[2] [1]
副作用
非常によく見られる（10%以上の人に起こる）副作用としては、吐き気、注射部位反応、脱力感、トランスアミナーゼ値の上昇などがあります。よく見られる（1%～10%の）副作用としては、尿路感染症、過敏症反応、食欲不振、頭痛、静脈血栓、ほてり、嘔吐、下痢、ビリルビン値の上昇、発疹、腰痛などがあります。[1]大規模な臨床試験では、フルベストラントによる静脈血栓塞栓症（VTE）の発生率は0.9%でした。[2]
薬理学
薬力学
フルベストラントは抗エストロゲン薬であり、エストロゲン受容体（ER）の拮抗薬として作用し、さらに選択的エストロゲン受容体分解薬（SERD）としても作用します。[6]エストロゲン受容体に結合して疎水性を高め、受容体を不安定にして誤って折り畳むことで、細胞内の正常なプロセスが受容体を分解します。[6]
フルベストラントは抗エストロゲン作用に加えて、Gタンパク質結合エストロゲン受容体（GPER）の作動薬であるが、親和性は比較的低い（エストラジオールの3～6nMに対して10～100nM）[14] [15] [16] [17] [18]
薬物動態
筋肉内注射後のフルベストラントはゆっくりと吸収され、平均5日後に最高濃度（Cmax）に達しますが、範囲は2〜19日です。[19]筋肉内注射によるフルベストラントの消失半減期は40〜50日です。[20] [2]これは静脈内注射によるフルベストラントの半減期の40倍長く、筋肉内注射による半減期が長いのは、注射部位からの吸収が遅いためであることを示しています。[19]進行乳がんの閉経後女性に500 mg/月のフルベストラントを筋肉内注射（および治療開始15日目に500 mgの単回追加投与）したところ、単回投与ではピーク時25.1 ng/mL（25,100 pg/mL）、トラフ時28.0 ng/mL （28,000 pg/mL）であり、定常状態で複数回投与した後ではピーク時28.0 ng/mL（28,000 pg/mL）、トラフ時12.2 ng/mL（12,200 pg/mL）であった。[2]
フルベストラントは動物では血液脳関門を通過せず、ヒトでも通過しない可能性がある。[21] [22] [23]したがって、前臨床研究や臨床研究において、フルベストラントの脳機能への影響は観察されていない。[22] [23]フルベストラントは血漿タンパク質に高い（99％）結合性を示す。[20] [2]フルベストラントは超低密度リポタンパク質、低密度リポタンパク質、高密度リポタンパク質に結合するが、性ホルモン結合グロブリンには結合しない。[20]
フルベストラントは内因性ステロイドと同様の経路で代謝されるようです。CYP3A4が関与している可能性もありますが、シトクロム P450以外の経路の方が重要と思われます。シトクロム P450 酵素を阻害しません。排泄はほぼすべて糞便を介して行われます。[1]
フルベストラントは特定の濃度範囲でコロイド 凝集体を形成し、その活性を制限するとともにベル型の 濃度反応曲線を形成する可能性がある。[24] [25] [26]
化学
フルベストラントは、7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ノニル]エストラジオールとしても知られ、合成 エストラン ステロイドであり、エストラジオールの誘導体です。アルキルスルフィニル基が内因性エストロゲン受容体リガンドに付加されました。[6]
これは合理的な薬物設計を通じて発見されましたが、表現型スクリーニングによってさらなる開発のために選択されました。[27]
歴史
フルベストラントは、承認された最初の選択的エストロゲン受容体分解薬でした。[6]米国では2002年に承認され、 [2]欧州連合では2004年に承認されました。[1]
社会と文化
NICE評価
英国国立医療技術評価機構（NICE）は2011年、ファソロデックスが既存の治療薬より著しく優れているという証拠は見つからなかったため、その広範な使用は英国の国民保健サービスの資源の有効な使い方ではないと述べた。ファソロデックスの最初の1か月の治療費は、負荷投与から始まり、1,044.82ポンド（1,666ドル）、その後の治療費は1か月あたり522.41ポンドである。[要出典] 2015年6月までの12か月間で、特許切れのアナストロゾール（アリミデックス）の1か月分の英国価格（VATを除く）は1日あたり89ペンス、レトロゾール（フェマーラ）は1日あたり1.40ポンドであった。[28] [29] [30]
特許延長
ファソロデックスの元の特許は2004年10月に失効した。市販前規制審査の対象となる医薬品は特許延長の対象となり、このためアストラゼネカは2011年12月まで特許を延長した。 [31] [32] アストラゼネカはその後も特許を申請している。ファソロデックスのジェネリック版はFDAに承認されている。しかし、これは必ずしも製品が市販されることを意味するものではない。おそらく医薬品の特許や医薬品の独占権のためだろう。[33]ファソロデックスのその後の特許は2021年1月に失効する。 [34]アトッサ・ジェネティクスはスーザン・ラブが発明したマイクロカテーテルを介して乳房にフルベストラントを投与する特許を保有している。[35]
研究
フルベストラントは子宮内膜がんの治療薬として研究されたが、結果は期待できず、2016年時点でこの用途での開発は中止された。[36]
フルベストラントは経口投与できないため、ブリラネストラントやエラセストラントなど、経口投与可能なSERD薬の開発が進められてきた。[6]フルベストラントの臨床的成功は、選択的アンドロゲン受容体分解薬（SARD）の類似薬剤クラスの発見と開発の取り組みにもつながった。[6]
ZB716、またはフルベストラント-3-ボロン酸は、フルベストラントの経口 プロドラッグであり、開発中である。[37] [38] [39]
参考文献
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