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| 名前 | |
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| IUPAC名
エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,15α,16α,17β-テトロール
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| 体系的なIUPAC名
(1 R ,2 R ,3 R ,3a S ,3b R ,9b S ,11a S )-11a-メチル-2,3,3a,3b,4,5,9b,10,11,11a-デカヒドロ-1 H -シクロペンタ[ a ]フェナントレン-1,2,3,7-テトラオール | |
| その他の名前
オエステロール; E4; 15α-ヒドロキシエストリオール
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| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| チェビ |
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| ECHA 情報カード | 100.276.707 |
| ケッグ |
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パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| Ｃ18Ｈ24Ｏ4 | |
| モル質量 | 304.386 グラム/モル |
| 1.38 mg/mL | |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
インフォボックス参照
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エステトロール（E4）またはオエステトロールは、エストロン（E1）、エストラジオール（E2）、エストリオール（E3）とともに、ヒトに見られる4つの天然エストロゲン性ステロイドホルモンの1つです。エステトロールは体内の主要なエストロゲンです。[1] [2]エストロンとエストラジオールとは対照的に、エステトロールは胎児期の天然エストロゲンです。エステトロールは胎児の肝臓でのみ生成され[1]、妊娠中にのみ検出可能レベルで存在し、胎児では比較的高いレベル、母体循環ではより低いレベルです。[1] [2]
エステトロールは、天然ホルモンとしての生理学的役割に加えて、医薬品としても使用できます。詳細は、エステトロール (医薬品)を参照してください。エステトロールは、ドロスピレノンとの組み合わせで、複合経口避妊薬(COC)の新しいエストロゲン成分として最近承認されました。また、エステトロール単独では、更年期障害、乳がん、前立腺がんの治療薬として臨床開発中です。
生物学的機能
これまでのところ、エステトロールの生理学的機能は不明である。胎児の健康の指標としてのエステトロールの潜在的な役割はかなり広範囲に研究されてきたが、妊娠中の母体の血漿エステトロール濃度の個人内および個人間の大きな変動のため、相関関係は発見されなかった[3] 。 [4] [5] [6] [7]
生物活性
エステトロールはエストロゲン受容体α（ERα）およびβ（ERβ ）に対して中程度の親和性を持ち、Ki値はそれぞれ4.9 nMと19 nMです。[8] [9]そのため、エステトロールはERβよりもERαに対して4～5倍の優先性を持っています。[8] [9]さまざまな動物モデルにおいて、体内で観察されるエステトロールのエストロゲン効果に関する効力は、通常、エチニルエストラジオール（EE）の効力の10～20倍低く、エストラジオールの効力よりも低いです。[1] [8]エステトロールは、その主な標的であるERαおよびERβ に非常に選択的に結合します。[8] [9]これにより、エステトロールの非特異的副作用のリスクが低くなります。
作用機序
組織選択的効果
エステトロールは、特定の細胞型および組織において選択的なエストロゲン、中性または抗エストロゲン活性を示す。 [9] [10] [11]げっ歯類モデルでは、エステトロールは排卵、 [12]脳、[13]骨組織、[14]心血管系、[15]および子宮に対して強力なエストロゲン活性を誘発することが示されており、それぞれ排卵抑制、骨の脱灰防止、心臓保護効果、および子宮膣組織の維持に関連している。[15] [16]
前臨床研究のデータでは、エステトロールは治療濃度で使用した場合、乳房に対して抗エストロゲン様作用を示し、正常または悪性乳房組織への影響は限定的であることが示唆されている。 [11] [17]エステトロールのこの特性は、エストラジオールの存在下での乳房細胞の増殖、移動、浸潤に対する拮抗作用と関連している。[11] [18]
組織選択的作用を駆動する分子メカニズムは、ERα 活性化、核と膜の活性化の分離という特定のプロファイルに依存しています。
肝臓ではエステトロールは中性活性を示し、肝凝固因子の合成への影響は最小限、性ホルモン結合グロブリン（SHBG）の合成への影響は最小限、トリグリセリドを含む脂質パラメータへの影響は限定的である。[19]
したがって、エステトロールは、選択的組織活性（NEST）を有する最初の天然エストロゲンと言える。[20] [21]
SERMとの違い
エステトロールの選択的組織活性は、タモキシフェンやラロキシフェンのような選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）の効果とは異なります。[22]エステトロールはSERMと同様に選択的組織活性を持っています。しかし、SERMは、エステトロールを含むエストロゲンとは異なる方法でERαのリガンド結合ドメインと相互作用します。[22]エステトロールは他のエストロゲンと同じ共調節因子をリクルートしますが、SERMは他の共調節因子をリクルートします。[21]
ERα活性化
エストロゲンは、核ERαおよび/または膜ERαシグナル伝達経路を介してその効果を発揮します。エステトロールは、ERα活性化に関して独特の作用機序を示します。他のエストロゲンと同様に、エステトロールは核ERαに結合して活性化し、遺伝子転写を誘導します。しかし、エステトロールは、いくつかの組織（乳房など）で膜ERαを介して非常に限られた活性を誘導し、エストラジオールの存在下でこの経路を拮抗させ、それによって核と膜の活性化を独自に切り離します。[15]
生化学
生合成
胎児 肝臓では、エステロールは、2つの胎児肝臓酵素、15α-および16α-ヒドロキシラーゼによって、エストラジオール（E2）とエストリオール（E3）から水酸化によって合成される。 [23] [24] [25] [26]エステロールは、妊娠9週目から母体尿中に検出される。[2] [27] [28]出生後、新生児肝臓はエステロールを合成する能力を急速に失う。妊娠第2トリメスターには、母体血漿中に高レベルのエステロールが検出され、妊娠末期に向けて非抱合型エステロールの濃度が約1 ng/mL（> 3 nM）まで着実に上昇する。分娩時の胎児血漿レベルは母体血漿レベルの10倍以上であると報告されている。[1]
分布
血漿タンパク質結合に関しては、エステトロールはアルブミンに中程度の結合を示し、SHBGには結合を示さない。[29] [30]全体的に血漿タンパク質結合が低いため、遊離活性画分は約50％となる。[29]これに対し、EEの活性型は1％、エストラジオールは2％である。[31] エステトロールは赤血球と血漿に均等に分布している。[3]
代謝
シトクロムP450（CYP）酵素はエステトロールの代謝に大きな役割を果たさない。[8] 代わりに、エステトロールは肝臓で広範な第2相代謝を受け、グルクロン酸抱合体と硫酸抱合体を形成する。[8] [10] [32] [33] 2つの主な代謝物、エステトロール-3-グルクロン酸抱合体とエステトロール-16-グルクロン酸抱合体は、エストロゲン活性がほとんどない。[32] [33] （ ドロスピレノン/エステトロールを参照）
排泄
エステトロールは主に尿中に排泄される。[8] [10]エステトロールは代謝の最終段階の産物であり、エストリオール、エストラジオール、エストロンのような活性代謝物に変換されない。[9] [29]
化学
エステトロールは、15α-ヒドロキシエストリオールまたはエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,15α,16α,17β-テトロールとしても知られ、エス トランステロイドであり、エストリン（エストラトリエン）の誘導体である。 [8] [ 34] 4つのヒドロキシル基が存在するため、他のエストロゲンとは構造が異なり、略語E4が説明される。[8] [34]
合成
エステトロール自体は、ヒト胎児肝臓で自然に生成されるエストロゲンです。しかし、ヒトで使用するために、エステトロールは大豆から抽出された植物ステロールから得られるエストロンから合成されます。エステトロールの合成により、不純物のない非常に純粋なエステトロール（> 99.9% [35] ）が得られます。
歴史
エステトロールは、1965年にスウェーデンのストックホルムにあるカロリンスカ研究所のエゴン・ディチファルシと同僚によって初めて記述されました。 [36] [23] [24] [37]彼らは、この新しい天然エストロゲンを妊娠後期の尿と新生児の尿から特定し、単離しました。エステトロールの基礎研究は1965年から1984年にかけて行われました。[1] [2]エステトロールはヒト胎児の肝臓でのみ合成されることが立証されました。1984年以降、エステトロールは妊娠時のエストロゲンとしては弱く重要でないとみなされたため、それ以上の研究は事実上放棄されました。[1] [2] 2001年にオランダのパンタルヘイバイオサイエンス社のヘルヤン・コーリング・ベニンクは、エステロールを人間に使用できる潜在的に有用な天然エストロゲンとして研究を再開し、[1] 2021年にE4を複合経口避妊薬のエストロゲン成分として導入しました。
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