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| エイリアス | SHC1、SHC、SHCA、SHC アダプタータンパク質 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：600560; MGI : 98296;ホモロジーン: 7934;ジーンカード：SHC1; OMA :SHC1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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SHC変換タンパク質1は、ヒトではSHC1遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] SHCは、哺乳類細胞におけるアポトーシスと薬剤耐性 の調節に重要であることがわかっている。
SCOP は3D 構造をSH2 ドメインファミリーに属するものとして分類します。
遺伝子と発現
SHC1遺伝子は染色体1に位置し、3つの主要なタンパク質アイソフォーム、p66SHC、p52SHC、p46SHCをコードしています。これらのタンパク質は活性と細胞内位置が異なり、p66が最も長く、p52とp46は活性化受容体チロシンキナーゼをRAS経路に結び付けます。[6] SHC1タンパク質は、細胞表面受容体で使用される足場タンパク質としても機能します。[7] SHC1がコードする3つのタンパク質は、分子量が明確に異なります。[8] 3つのSHC1タンパク質はすべて、N末端ホスホチロシン結合(PTB)ドメインとC末端Src相同性2(SH2)ドメインからなる同じドメイン配置を共有しています。3つのタンパク質の両方のドメインはチロシンリン酸化タンパク質に結合できますが、リン酸化ペプチド結合特異性が異なります。[9] P66SHCはN末端にCH2ドメインが追加されていることが特徴です。[9]
関数
SHCタンパク質の過剰発現は、がんの有糸分裂、発癌、転移に関連している。[8] SHCとそのアダプタータンパク質は、EGFR、erbV-2、インスリン受容体などの細胞表面受容体のシグナル伝達を行う。p52SHCとp46SHCはRas-ERK経路を活性化する。p66SHCはERK1/2活性を阻害し、Tリンパ腫Jurkat細胞株の有糸分裂および生存能力に拮抗する。[8] p66SHCの増加は、ストレス誘発性アポトーシスを促進する。[8] p66SHCは機能的にも酸化およびストレス誘発性アポトーシスの調節に関与しており、酸化還元シグナル伝達経路を介してステロイドの作用を媒介する。p52SHCとp66SHCは、ステロイドホルモン調節性がんに見られ、転移する。[8]
EGFR経路
SHC1 は、上皮成長因子 (EGF) 刺激後のシグナル伝達情報に作用することがわかっています。細胞表面の活性化チロシンキナーゼ受容体は、ホスホチロシン結合ドメインを含む SHC1 などのタンパク質を使用します。EGF 刺激後、SHC1 は生存経路を活性化するタンパク質群に結合します。この活性化に続いて、SHC1 に結合し、細胞骨格の再編成、輸送、シグナル終結に関与するタンパク質のサブネットワークが活性化されます。次に、PTPN122 は、SHC1 を SgK269 を介した経路に変換するためのスイッチとして機能し、細胞侵入と形態形成を制御します。[7] SHC1 は静的な足場タンパク質ではなく、時間の経過とともに移動したり変化したりしないタンパク質です。構造が変化し、時間の経過とともに EGFR シグナル伝達出力を変更する動的タンパク質です。[10]
MCT-1 調節
SHC タンパク質は、T 細胞悪性腫瘍における多重コピー (MCT-1) によって差別的に制御されます。この制御は、SHC-Ras-ERK 経路に影響します。[8] MCT-1 の減少により、Ras、MEK、ERk ½ のリン酸化活性も減少し、この ERK の減少はサイクリン D1 にも影響します。SHC タンパク質 (3 つすべて) の発現も MCT-1 の減少とともに劇的に減少しました。このため、MCT-1 は SHC 遺伝子転写の誘導因子として作用すると考えられます。p66SHC は、MCT-1 の影響を最も受けるタンパク質であることがわかりました。腫瘍形成プロセスでダウンレギュレーションされた SHC 発現は、MCT-1 枯渇後に特定されます。MCT-1 活性をブロックすることで、SHC シグナル伝達カスケードと、SHC 発現によって制御される発癌性と腫瘍形成性を阻害できます。[8]
酸化ストレス
酸化ストレスは、活性酸素種（ROS）の産生が異化を上回った場合に発生します。ミトコンドリアによるROS産生は、SHC1を含む多くの多様な因子によって制御されています。[11] SHCタンパク質はチロシンリン酸化によって制御され、成長因子およびストレス誘発性ERK活性化の一部です。寿命と酸化ストレス反応の間には相関関係があることを示唆する知見があります。酸化ストレスに対する選択的耐性と寿命の延長は、p66SHCに関連しています。[12]
寿命
マウスでは酸化ストレス、寿命、p66SHC [12]の間に関連があり、この関係性から SHC 遺伝子はマウスの寿命と寿命の延長に関連していると考えられています。[13] SHC1 は IIS 経路の DAF-2 インスリン様受容体を介して寿命とストレス反応を調節すると提案されています。 SHC-1 は in vitro で DAF-2 と直接相互作用することができます。[9]
p66SHC代謝
p66SHCは、アポトーシス細胞死に関連する酸化還元酵素として機能します。p66SHCはサーチュイン1システムに関連しており、内皮の損傷と修復に関連付けられています。この関係は、血管の恒常性および酸化ストレスにも関連しています。[14] p66SHCは、グルコース代謝と血管老化の変化によって変化する可能性があります。高血糖によってプロテインキナーゼCが誘導されると、p66SHCが誘導され、酸化ストレスにつながります。凝固したプロテアーゼ活性化プロテインCがp66SHCを阻害すると、腎臓に糖尿病性腎症に対する細胞保護効果がもたらされます。p66SHC欠失などの変異が発生すると、心筋細胞死が減少し、心臓幹細胞のプールが酸化ダメージから保護され、糖尿病性心筋症が予防されます。 p66SHCの欠失は、フリーラジカルの生成を鈍らせることで虚血/再灌流による脳障害からも保護します。[14]
臨床的意義
SHC のシグナル伝達活性化は癌細胞の腫瘍形成に関与しており、癌治療を標的とする際に SHC を予後マーカーとして使用できる可能性があります。[8] SHC1 は、基底乳癌細胞を特徴付ける Src キナーゼ シグナル伝達ネットワークのメンバーである SgK269 と相互作用します。SgK269 が乳腺上皮細胞で過剰発現すると、細胞増殖が促進され、悪性乳癌の進行に寄与する可能性があります。[15]前立腺癌と卵巣癌では、p66Shc の発現増加が細胞増殖を促進するようです。[16]特に前立腺癌の異種移植における腫瘍形成[17]この腫瘍形成効果は、これらの癌細胞における酸化還元ストレスを増加させる能力に関連しています。[18]
参考文献
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- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000042626 – Ensembl、2017 年 5 月
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- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
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さらに読む
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