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| エイリアス | KISS1、HH13、KiSS-1、KiSS-1転移抑制因子、KiSS-1転移抑制因子 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：603286; MGI : 2663985;ホモロジーン: 1701;ジーンカード：KISS1; OMA :KISS1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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キスペプチン（キスペプチン-54（KP-54）を含む、以前はメタスチンと呼ばれていた）は、ヒトのKISS1遺伝子によってコードされるタンパク質です。キスペプチンは、Gタンパク質共役受容体GPR54のリガンドです。[5] Kiss1はもともと、黒色腫や乳がんの転移を抑制する能力を持つヒト転移抑制遺伝子として特定されました。[6]キスペプチン-GPR54シグナル伝達は、思春期の性腺刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH）の分泌を開始する上で重要な役割を果たしており、その範囲は現在も研究が進められています。[7]性腺刺激ホルモン放出ホルモンは視床下部から放出され、下垂体前葉に作用して黄体形成ホルモン（LH）と卵胞刺激ホルモン（FSH）の放出を誘発します。これらの性腺刺激ホルモンは、性的成熟と配偶子形成を引き起こします。 GPR54 シグナル伝達を阻害すると、げっ歯類やヒトで低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を引き起こす可能性があります。Kiss1 遺伝子は染色体 1 にあります。脳、副腎、膵臓で転写されます。
歴史
1996年、ペンシルベニア州ハーシーのダニー・ウェルチの研究室は、細胞にヒト染色体6を追加した後、転移できなくなった癌細胞からcDNAを単離しました。 [8] この遺伝子は、発見された場所（ハーシーズキスの本拠地であるペンシルベニア州ハーシー）にちなんでKISS1と名付けられました。[9] [10] この染色体をかつて活動していた癌細胞に導入すると、癌の拡散が抑制され、原因となるcDNAがその細胞から採取されました。KISS1がこの原因であるという事実は、これを黒色腫細胞に導入したところ、やはり転移が抑制されたことで証明されました。[11]その後、キスペプチンではなく、その受容体に関する画期的な発見がありました。
3年後の1999年、ラットでGタンパク質共役受容体が特定され、クローン化されてGPR54と名付けられました。[11] [12]さらに2年後、この受容体のヒトにおける相同分子種が単離されました。[11] 特定された受容体を使用して、これらの受容体が挿入された細胞（HEK293、B16-BL6、およびCHO-K1細胞）から内因性 リガンドが単離されました。[11] キスペプチンの歴史における次のステップは、その経路と関連するメカニズムをさらに明らかにすることでした。
2003 年、キスペプチンは低ゴナドトロピン性性腺機能低下症に関与していることが判明し、これは複数の独立した研究グループによって裏付けられました。 [11] GPR54 の 変異がこの異常の原因であると考えられたのは、この変異を持つ人、または GPR54 がまったくない人は、思春期の性腺の発達に問題があったためです。[11]この変異に関連する 他のいくつかの表現型には、循環血液中の性ステロイドおよびゴナドトロピン 濃度の低下や不妊症さえ含まれていました。[11] これらの観察から、思春期の始まりにキスペプチンがどのように関与しているかについての研究が促進されました。この研究により、キスペプチンがゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH) の放出に関与するニューロンを刺激し、黄体形成ホルモン(LH) および卵胞刺激ホルモン(FSH)の放出に何らかの影響を与える可能性があるという発見につながりました。[11]
現在、キスペプチンの調節とその遺伝子発現を特徴づけるとともに、キスペプチンのGnRHおよびLH放出に対する作用の背後にあるメカニズムをより具体的に決定するために多くの努力がなされている。[13]
出典
海馬歯状回
キスペプチンは、視床下部で最も顕著に発現しているが、海馬歯状回を含む脳の他の領域にも見られる。海馬は、人の空間環境と記憶に関する情報を統合することが知られている。KISS1は海馬で発現することが知られている。しかし、KISS1 mRNAの発現レベルは、視床下部や扁桃体よりも明らかに低い。研究では、海馬で発現しているKISS1 mRNAのレベルは、視床下部で見られるレベルの半分未満に比例することが示されている。それにもかかわらず、KISS1の発現は、視床下部と同様に生殖腺ホルモンの影響を受けることが示唆されている。海馬ではGPR54の発現レベルが高い。GPR54の密度は、錐体細胞では識別できないが、顆粒細胞層では高レベルで発現している。特定の核やニューロンに存在することが知られています。[14]
副腎
神経ペプチドのキスペプチンは生殖において重要な役割を果たしているが、副腎皮質からのアルドステロン分泌も刺激する。キスペプチンは副腎皮質から分布し、大脳新皮質で転写される。残念ながら、ヒト副腎におけるキスペプチンの発現の正確な性質はまだ完全には解明されておらず、多くの科学者の間で大きな研究テーマとなっている。[15]
ゲノミクス
キスペプチンは、最初の145アミノ酸タンパク質から54アミノ酸長のペプチドに切断されるKISS1遺伝子の産物です。 [16]この遺伝子は染色体1の長腕（1q32）に位置し、5'および3'エクソンが部分的にのみ翻訳される4つのエクソンを持っています。 KISS1遺伝子は、研究者によって腫瘍拡散遺伝子として最初に単離され、メタスチンと名付けられました。 メタスチンはタンパク質キスペプチンに由来し、GPR54として知られる受容体の天然リガンドです。 [17] 14および13アミノ酸で構成される異なるタイプが単離されており、それぞれが共通のC末端配列を共有しています。 これらのN末端が切断されたペプチドはキスペプチンとして知られており、RFアミドと呼ばれるペプチドのより大きなファミリーに属し、それらはすべてC末端で共通のアルギニン-フェニルアラニン-NH2モチーフを共有しています。これらの保存されたアミノ酸の中には、このペプチドファミリーで対になっているアルギニンとフェニルアラニン残基があります。また、この保存されたファミリーには、アミドが付加されたC末端があります。キスペプチンのこのファミリーには、プロラクチン放出ペプチドとゴナドトロピン放出阻害ホルモンが含まれています。[17]
このmRNAの末端エクソンの多型により、2つのタンパク質アイソフォームが生じる。多型部位に存在するアデノシンは終止コドンの3番目の位置を表す。アデノシンが存在しない場合は、下流の終止コドンが使用され、コードされるタンパク質はさらに7つのアミノ酸残基に及ぶ。[18]
構造
キスペプチン
キスペプチンの遺伝子は、いくつかの断片に切断できるペプチドをコードしています。[ 13 ]ヒトでは、これらの断片の 1 つは 54 個のアミノ酸で構成されていますが、マウスでは 52 個のアミノ酸で構成されています。[19]この断片はその後、タンパク質分解によっていくつかの小さな断片に処理され、ヒトでは 13 個と 14 個のアミノ酸 (それぞれキスペプチン 13 とキスペプチン 14) から分離されています。これらの断片はそれぞれ、10 個のアミノ酸からなるC 末端配列に同様の保存領域を持っています。 [11] 具体的には、この領域の 2、4、6、7、8、および 9 番目の位置は完全に保存されており、見られる変化はランダムな突然変異によるものです。保存領域のカルボキシ末端側の配列は、神経ペプチドの切断部位としてよく知られています。[11]
GP54 について
GPR54の構造は、多くの異なる脊椎動物で非常によく似ています。[11] GPR54は、ほとんどのGタンパク質共役受容体と同様に、7つの膜貫通ドメイン を形成する398個のアミノ酸で構成されています。膜貫通領域1、4、7に見られる配列は、種全体で非常に高度に保存されています。アミノ末端ドメインとC末端ドメインの周りに変異が見られ、これがさまざまな種に見られるキスペプチン受容体の異なるタイプの原因となっています。[11]
経路
GnRH放出
キスペプチン-54はGタンパク質共役受容体、特にGPR54（Kiss1R）と相互作用します。キスペプチンの他のバージョンもKiss1Rと相互作用することができます。[13]ラットとヒトの両方の研究により、キスペプチンの結合がPIP2加水分解、Ca 2+動員、アラキドン酸放出、細胞外シグナル調節タンパク質キナーゼ1（ERK1）、ERK2、およびp38 MAPキナーゼのリン酸化を刺激するという証拠が得られました。[13] GnRHは下垂体やGnRHニューロンなどの多くの領域に存在しますが、研究により、GnRHはGnRHニューロンの活性化に大きく依存しており、下垂体性腺刺激ホルモン分泌細胞への依存は低いことが証明されています。[13]多くの研究は、キスペプチンは脱分極を引き起こすだけでなく、多くのGnRHニューロンを興奮させ、これらの遺伝子におけるキスペプチンの高発現につながる能力があることを示している。[13]しかし、一部のニューロンでは発現し、他のニューロンでは発現しないことから、2つの異なるタイプのGFP-GnRHニューロンがあり、そのうちの1つだけがキスペプチンに反応するという仮説がある。[13]キスペプチンに対するニューロンの反応は、年齢と思春期に関連しているという仮説も立てられている。[13]キスペプチンのGnRH受容体への結合は、思春期、腫瘍抑制、生殖に影響を及ぼす可能性がある。
生物学的機能
キスペプチンはアルドステロンの分泌とインスリンの放出を刺激します。
キスペプチンは GnRH ニューロンを直接活性化するようです。その証拠として、神経信号をブロックする神経毒であるTTX が存在する場合でも、キスペプチン レベルに対する神経反応が持続することが挙げられます。
- グラミシジン穿孔パッチ記録: 思春期前の雄では約 30% の GnRH ニューロンがキスペプチンの投与に反応しますが、成体マウスでは 60% の GnRH ニューロンが反応します。
- 成体マウスのみが低用量のキスペプチンに反応するため、思春期を通じて GnRH ニューロンがキスペプチンによって発達的に活性化されると考えられます。
- キスペプチンは月経に必要な LH と FSH の産生を誘発します。女性アスリートは体脂肪レベルが低いと月経が起こらない場合があります。脂肪はキスペプチンの産生を誘発するホルモンであるレプチンを産生します。
思春期における役割
思春期の始まりはゴナドトロピン分泌の増加を特徴とし、性的に成熟し、生殖能力が備わります。思春期はさまざまな環境要因によっても影響を受けることがあり、人の代謝能力によっても影響を受けることが知られています。[説明が必要] [20]ゴナドトロピン分泌は、ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）によって引き起こされ、制御されます。GnRHは、主に性腺を標的として思春期と生殖を誘発する黄体形成ホルモン（LH）と卵胞刺激ホルモン（FSH）の放出を導きます。思春期の始まりにつながる主なイベントは、GnRHニューロンの活性化です。このイベントにはキスペプチン/GPR54シグナリングが関与していると考えられており、これが最終的にGnRHニューロンの活性化につながります。[17] いくつかの研究では、ラット、マウス、ヒツジなどの生物系にキスペプチンを添加すると、LHとFSHの放出を引き起こすことができることが確認されています。
キスペプチンのGnRHおよびゴナドトロピンの放出刺激能力は、視床下部でのGnRH放出に対する効果の結果である。ラットの視床下部では、GnRHニューロンの4分の3以上がRNAでキスペプチンの受容体GPR54を共発現していることが判明した。キスペプチンはラットおよびヒツジにおいて体外および体内の両方でGnRHの放出をもたらすこともできた。視床下部のGnRHニューロンを活性化することにより、キスペプチンはGnRHの放出を引き起こし、それがFSHおよびLHの放出につながると結論付けることができる。[20]キスペプチン/GPR54が性的発達において果たす主要な役割は、 GPR54遺伝子の発現を阻害する変異を有する性的に未熟なヒトおよびマウスで最初に発見された。ラットでは、思春期の開始はmRNA中のKISS1およびGPR54の存在の増加を伴った。同じ現象が後に哺乳類でも観察され、視床下部でKISS1とGPR54のmRNAが2倍以上に増加した。これは、思春期の開始時にKISS1、さらにはGPR54の発現が増加し、キスペプチン/GPR54シグナル伝達が増加し、ゴナドトロピン経路が活性化されることを示唆している。[20]成熟前の雌ラットにキスペプチンを添加すると、ゴナドトロピン経路が開始された。ヒトでは、思春期の初期段階にある雌は、思春期が始まっていない同年齢の雌よりもキスペプチンレベルがはるかに高いことが示された。GPR54/キスペプチン経路の活性化が思春期開始につながる触媒であると結論付けられた。[20]
腫瘍抑制における役割
キスペプチンは腫瘍抑制に役割を果たしている。悪性腫瘍細胞をモデル系に注入した研究では、注入した6番染色体に関与する遺伝子について系を検査した。KISS1は非転移性細胞で発現し転移性細胞には存在しない唯一の遺伝子であることが判明した。転移性とは、がんが関連のない領域に広がる能力を意味する。これは、キスペプチンが細胞が転移するかどうかの重要な制御因子であることを示唆している。追加の実験により、CRSP3が6番染色体内のKISS1制御に関与する遺伝子であると特定された。臨床的証拠研究では、KISS1とキスペプチンは原発性腫瘍、転移性腫瘍、およびKISS1とキスペプチンのレベルが低下した成長中の腫瘍で発見された。[16]結論として、キスペプチンは腫瘍抑制に大きな役割を果たしている。細胞内でキスペプチンが活性化すると、腫瘍は統合されたままになり、広がったり成長したりしない。
生殖における役割
キスペプチンは妊娠中に高発現する。早期胎盤では、GPR54 は正期産胎盤よりも高い割合で発現した。しかし、キスペプチンの発現は妊娠期間中胎盤で変化しない。早期胎盤での GPR54 の発現増加は、妊娠初期に侵入性栄養芽細胞の存在が増加するためである。これに比べ、正期産細胞は侵入性が低い。妊娠中にキスペプチン 54 を測定すると、妊娠初期に 1000 倍の増加が見られ、第 3 トリメスターまでに 10 000 倍の増加が見られた。出産後、キスペプチン 54 レベルは正常に戻り、胎盤がこれらのキスペプチン レベル増加の原因であることが示された。[16]
キスペプチン-54は、性欲減退症の治療薬としての可能性を秘めた初期の臨床試験が行われており、キスペプチン-54の単回静脈内注入は忍容性が高く、性欲減退症と診断された男性と女性の両方で有効性の証拠が示されている。[21] [22]
腎臓機能における役割
キスペプチンとその受容体は、集合管、血管平滑筋、尿細管細胞など、腎臓のさまざまな部位に存在しています。[23]腎臓への影響の多くは、キスペプチンによって刺激された副腎でのアルドステロン産生の増加に関係しています。 [24]キスペプチンはいくつかの方法でアルドステロンの放出を直接増加させます。最初の方法は、これらの受容体を介してアルドステロン放出への直接的な経路につながることです。 [24]第二に、キスペプチンによって刺激されたH295R副腎細胞は、プレグネノロンをより効率的に分解することでアルドステロンを合成できます。 [24]最後に、アルドステロンを生成するキスペプチン-アンジオテンシンII経路が増加します。[24]隣接する副腎から来るアルドステロンは、水分を保持するために濾液の再吸収を引き起こし、血圧の上昇につながります。[25]
キスペプチンニューロン
キスペプチンを発現するニューロンは次の場所にあります:
キスペプチンを発現するニューロンは、前腹側室周囲核や弓状核などに存在し、 GnRH 細胞体が豊富に存在するMPOAに投射します。この解剖学的証拠は、キスペプチン繊維が GnRH (小細胞) ニューロンと密接な解剖学的関係にあることを示唆しています。実際、キスペプチンは GnRH ニューロンに直接作用し (GPR54 経由)、GnRH の分泌を刺激するようです。
しかし、キスペプチンが GnRH 放出の調節に関与するには、生殖腺で産生されるステロイドが GnRH を介して FSH および LH レベルに調節効果を発揮することが確立されているため、循環性ステロイド レベルにも敏感でなければなりません。したがって、少なくとも 2 つのシナリオが考えられます。キスペプチン ニューロンが性ステロイド受容体自体を発現するか、または異なるメカニズムから循環性ステロイド レベルに関する入力を受け取るかのいずれかです。
KISS1 mRNA（ベクターレッドを使用）とステロイド受容体の共発現イメージングにより、KISS1 mRNAを発現するニューロンがオスとメスの両方のマウスにおける性ステロイドの作用の標的であることが判明しました。
参照
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における KISS1+タンパク質、+ヒト