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| 臨床データ | |
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| 発音 | / ˌ d ɛ k .ストロー。 m ə ˈ θ ɔː r ˌ f æ n / DEK -stroh -məth- OR -fan |
| 商号 | ロビトゥシン、デルシム、その他 |
| その他の名前 | DXM、3-メトキシ-N-メチルモルフィナン |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a682492 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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| 依存症の 責任 | 低～中程度 |
投与経路 | 経口摂取 |
| 薬物クラス | 鎮咳薬; [1] [2] セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬; [3] NMDA受容体拮抗薬;解離性幻覚剤 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 11% [4] |
| 代謝 | 肝酵素：主要CYP2D6、マイナーCYP3A4、マイナーCYP3A5 |
| 代謝物 | |
| 消失半減期 | 2～4時間（代謝が速い人）；24時間（代謝が遅い人）[5] |
| 作用持続時間 | 3～8時間 |
| 排泄 | 腎臓 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.004.321 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 18 H 25 N O |
| モル質量 | 271.404 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| キラリティー | 右旋性 エナンチオマー |
| 融点 | 111 °C (232 °F) |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
デキストロメトルファン（DXM ）は、ロビタシンなどの商品名で販売されており、多くの咳止め薬や風邪薬に使用されている咳止め薬です。[6] 2022年に、米国食品医薬品局（FDA）は、デキストロメトルファンとブプロピオンの配合剤を、大うつ病性障害の患者に対する即効性抗うつ薬として承認しました。[7]
デキストロメトルファンは、鎮静作用、解離作用、および刺激作用（低用量）を持つモルフィナン系の薬剤です。デキストロメトルファンは、モルフィナン化合物に典型的なμオピオイド受容体の活性に対して大きな親和性を持たず、他のいくつかの受容体を介して治療効果を発揮します。[8]純粋な形のデキストロメトルファンは、白い粉末として存在します。[9]
承認された用量を超えると、デキストロメトルファンは解離性幻覚剤として作用します。非選択的セロトニン再取り込み阻害剤[10]やシグマ1受容体作動薬 [11] としての作用を含む、複数の作用機序があります。[12]デキストロメトルファンとその主な代謝物であるデキストロルファンは、高用量でNMDA受容体を阻害し、ケタミン、亜酸化窒素、フェンシクリジンなどの他の解離性麻酔薬と同様の効果を生み出します。
1949年に特許を取得し、1953年に医療用として承認されました。[13]
医療用途
咳止め
デキストロメトルファンの主な用途は咳止め薬としてであり、喉や気管支の軽い炎症（インフルエンザや風邪によく伴うもの）や吸入した粒子刺激物によって引き起こされる咳を一時的に緩和するほか、高用量での慢性咳嗽にも使用されます。[14] [15]デキストロメトルファンは、咳止めシロップや錠剤の形で単独でも、他の薬剤と組み合わせても使用できます。
擬球麻痺性情動
2010年、FDAは偽性情動障害（制御不能な笑い/泣き）の治療薬として、デキストロメトルファン/キニジンの配合剤をNuedexta [16]というブランド名で承認した。デキストロメトルファンはこの配合剤の有効治療薬であり、キニジンは単にデキストロメトルファンの酵素分解を阻害し、 CYP2D6阻害を介してその循環濃度を高める働きをする。[17]
大うつ病性障害
デキストロメトルファンとブプロピオンの配合薬は、Auvelityというブランド名で大うつ病の治療薬として承認されています。 [18] [19]
禁忌
副作用
通常の治療用量でのデキストロメトルファンの副作用としては、以下のものがある：[5] [15] [20]
まれな副作用として呼吸抑制がある。[15]
神経毒性
デキストロメトルファンはかつて静脈内投与するとオルニー病変を引き起こすと考えられていたが、後に人間を対象とした研究が不足していたため、決定的ではないことが証明された。ラットを対象にした試験では、1か月間毎日50mg以上を投与した。PCPなどの他のNMDA受容体拮抗薬を投与されたラットの後帯状皮質と後板状皮質に空胞形成などの神経毒性変化が観察されているが、デキストロメトルファンでは観察されていない。[21] [22]
依存と離脱
記録されている多くの事例[要出典]では、デキストロメトルファンは娯楽目的で使用した人々に心理的依存を引き起こしています。デキストロメトルファンは、アヘン剤コデインなどの他の一般的な咳止め薬よりも依存性が低いと考えられています。[5]デキストロメトルファンはセロトニン再取り込み阻害剤としても作用するため、長期間にわたり定期的に娯楽目的で使用すると、抗うつ薬離脱症候群に似た離脱症状を引き起こす可能性があると使用者は報告しています。さらに、睡眠、感覚、運動、気分、思考の障害が報告されています。
過剰摂取
デキストロメトルファンを推奨治療用量の3～10倍過剰摂取した場合の副作用： [23] [検証失敗]
推奨治療用量の11～75倍の用量：[23] [検証失敗] [24]
娯楽目的でデキストロメトルファンを大量に摂取すると、急性精神病発作が起こる可能性があり、解離やその他のPCP様症状を含む多くの精神症状が現れる可能性がある。[24]
インタラクション
セロトニン症候群は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）やモノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）などのセロトニン作動性抗うつ薬とデキストロメトルファンの併用により起こる可能性があります。 [25]この効果を得るために、通常の治療で使用される量を超えるデキストロメトルファンの投与が必要かどうかを判断するには、さらなる研究が必要です。[10]いずれにしても、この合併症の可能性があるため、デキストロメトルファンはMAOIと併用すべきではありません。[20]セロトニン症候群は、体内に 過剰な量のセロトニンが蓄積することで急速に発生する可能性のある、生命を脅かす可能性のある状態です。
NIAAAによると、アルコールとデキストロメトルファンを併用すると、過剰摂取やその他の重篤な健康合併症のリスクが大幅に増加するとのことです。[26]
グレープフルーツに含まれる化合物は、肝臓のシトクロムP450系を阻害することで、デキストロメトルファンを含む多くの薬剤に影響を及ぼし、薬剤の過剰蓄積を引き起こし、その効果を増強し、持続させます。グレープフルーツとグレープフルーツジュース（特に白グレープフルーツジュースですが、ベルガモットやライムなどの他の柑橘類や、柑橘類以外の多くの果物も含まれます[27]）は、デキストロメトルファンや他の多くの薬剤を使用している間は、一般的に避けることが推奨されています。
薬理学
薬力学
デキストロメトルファンはラットの組織を用いて以下の作用（<1μM）を有することがわかっている：[17] [34]
- MK-801 / PCPを介したNMDA受容体の非競合的拮抗薬サイト[34]
- セルトおよびNET 遮断薬（セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤を参照）
- シグマ σ1受容体 作動薬
- ニコチン性アセチルコリン受容体の負のアロステリック調節因子
- セロトニン 5-HT 1B / 1D、ヒスタミン H 1、α 2 -アドレナリン、ムスカリンアセチルコリン受容体のリガンド
デキストロメトルファンはデキストロメトルファンのプロドラッグであり、デキストロメトルファン自体よりも強力なNMDA受容体拮抗薬として作用することで、その解離作用のほとんどの実際の媒介物となっている。 [35]デキストロメトルファンのもう一つの主要代謝物である(+)- 3-メトキシモルフィナンがその効果にどのような役割を果たしているかは完全には明らかではない。[36]
薬物動態
経口投与後、デキストロメトルファンは消化管から急速に吸収され、血流に入り、血液脳関門を通過します。[要出典]
治療用量では、デキストロメトルファンは局所的（呼吸器系）ではなく中枢的に（つまり脳に作用する）作用する。繊毛活動を阻害することなく、咳の閾値を上げる。デキストロメトルファンは消化管から急速に吸収され、肝臓でシトクロムP450酵素CYP2D6によって活性代謝物デキストロルファンに変換される。効果的な鎮咳療法に必要な平均用量は、個人によって異なるが10～45mgである。国際咳嗽学会は「成人の場合、適切な初回投与量は60mgであり、反復投与は1日1回ではなく、まれに行うべきである」と推奨している。[37]
デキストロメトルファンは、代謝能の高い患者では消失半減期が約4時間である。デキストロメトルファンをキニジンと併用すると、消失半減期は約13時間に延長する。[30]経口投与後の作用持続時間は、デキストロメトルファン臭化水素酸塩で約3～8時間、デキストロメトルファンポリスティレックスで10～12時間である。[要出典]白人人口の約10人に1人はCYP2D6酵素活性がほとんどないか全くないため、薬物濃度が長時間高値となる。[37]
代謝
門脈を最初に通過すると、薬物の一部が O-脱メチル化によってデキストロメトルファンの活性代謝物であるデキストロルファン（デキストロメトルファンの 3-ヒドロキシ誘導体）に代謝される。デキストロメトルファンの治療効果は、薬物とこの代謝物の両方によって引き起こされると考えられている。デキストロメトルファンは N-脱メチル化（3-メトキシモルフィナンまたは MEM への変化）も受け、[39]グルクロン酸および硫酸イオンとの部分的な抱合を受ける。デキストロメトルファン療法から数時間後、（ヒトの場合）尿中に代謝物（+）-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン、（+）-3-モルフィナン、および未変化の薬物の痕跡が検出される。[20]
関与する主要な代謝触媒は、2D6またはCYP2D6として知られるシトクロムP450酵素です。人口のかなりの割合でこの酵素の機能不全があり、CYP2D6代謝不良者として知られています。デキストロメトルファンからデキストロルファンへのO-脱メチル化は、デキストロメトルファン代謝中に形成されるデキストロルファンの少なくとも80％に寄与しています。[39] CYP2D6はデキストロメトルファンの不活性化における主要な代謝経路であるため、このような代謝不良者ではデキストロメトルファンの作用持続時間と効果は3倍も増加する可能性があります。[40] 252人のアメリカ人を対象としたある研究では、84.3%がデキストロメトルファンの「速い」（広範囲）代謝者、6.8%が「中程度」代謝者、8.8%が「遅い」代謝者であることが判明しました。[41] CYP2D6には多数の対立遺伝子が知られており、完全に不活性な変異体もいくつかあります。対立遺伝子の分布は民族グループ間で不均一です。
多数の薬剤がCYP2D6 の強力な阻害剤です。 CYP2D6 を阻害することが知られている薬剤には、特定の SSRI や三環系 抗うつ薬、一部の抗精神病薬、一般的な抗ヒスタミン薬である ジフェンヒドラミンなどがあります。 したがって、特に代謝が遅い人の場合、デキストロメトルファンとこの酵素を阻害する薬剤の間に相互作用が生じる可能性があります。
デキストロメトルファンもCYP3A4によって代謝される。N-脱メチル化は主にCYP3A4によって行われ、デキストロメトルファンの一次代謝物として形成されるMEMの少なくとも90％に寄与する。[39]
デキストロメトルファン代謝のマイナー経路として、他の多くのCYP酵素が関与していると考えられています。デキストロメトルファンのN-脱メチル化ではCYP2D6の方がCYP3A4よりも効果的ですが、平均的な人の肝臓中のCYP2D6含有量はCYP3A4に比べてはるかに低いため、デキストロメトルファンのN-脱メチル化のほとんどはCYP3A4によって触媒されます。[39]
化学
デキストロメトルファンは、レボメトルファン（レボルファノールのメチルエーテル）の右旋性エナンチオマーであり、どちらもオピオイド鎮痛剤です。IUPAC規則に従って 命名されたのは、(+)-3-メトキシ-17-メチル-9α,13α,14α-モルフィナンです。純粋な形のデキストロメトルファンは、無臭の乳白色の粉末です。クロロホルムに溶けやすく、水には溶けません。臭化水素酸塩は、25℃で1.5 g/100 mLまで水溶性です。[42]デキストロメトルファンは、一水和臭化水素酸塩として一般的に入手可能ですが、ポリスチレンスルホン酸をベースにしたイオン交換樹脂に結合したデキストロメトルファンを含む徐放性製剤（デキストロメトルファンポリスティレックスとして販売）としても入手可能です。[引用が必要]デキストロメトルファンの水中での比旋光度は +27.6° (20 °C、ナトリウム D 線) です。[引用が必要]
合成
デキストロメトルファンの合成にはいくつかの方法があります。合成法の多くは 20 世紀半ばから知られていますが、研究者たちは現在もデキストロメトルファンの合成法をさらに発展させ、たとえばより環境に優しいものにするために研究を続けています。
これにはイオン液体による合成も含まれます。[要出典]
ラセミ体の分離
立体異性体の 1 つだけが目的の効果を持つため、酒石酸を使用してヒドロキシ N- メチルモルフィナンのラセミ混合物を分離し、続いてヒドロキシル基をメチル化する方法が最適です。 (D)-酒石酸を使用すると、(+)-異性体が生成物として残ります。
この合成経路は1950 年にロシュ社によって特許を取得されました。
伝統的な合成
従来の合成経路ではラネーニッケルが使用され、時間の経過とともに、例えばイブプロフェンと AlCl 3の使用など、さらに改良されてきました。
全体的に、これは扱いやすく工業生産に適した、中程度の反応条件を備えた費用対効果の高い方法です。[要出典]
グルーエの環化
グルーエの環化は、使用する化学物質の面で扱いやすく、生成物の収率と純度も高くなります。[43]
改良されたGreweの環化反応
環化の前にオクタベースをホルミル化すると、副反応としてのエーテル切断が回避され、N-置換またはN-メチル化を行わない場合よりも高い収率が得られます。この例では、精製はブルシン塩の形成によって行われました。[引用が必要]
このプロセスはロシュ社によって特許も取得されています。
歴史
ラセミ体の親化合物であるラセモルファンは、 1946年と1947年にホフマン・ラ・ロシュ社によってスイスと米国の特許出願で初めて説明され、1950年に特許が付与されました。ラセモルファンの2つの異性体と酒石酸の溶液は1952年に発表され、[44]デキストロメトルファンは1954年に米国海軍とCIAの資金提供によるコデインの非依存性代替物に関する研究の一環として正常にテストされました。[45] [非一次資料が必要]デキストロメトルファンは1958年にFDAにより市販の鎮咳薬として承認されました。[44]当初期待されていたように、デキストロメトルファンは鎮静や麻薬依存など、コデインリン酸エステルの咳止め薬としての使用に関連するいくつかの問題の解決策でしたが、解離性麻酔薬のフェンシクリジンやケタミンと同様に、デキストロメトルファンは後に非医療目的で使用されるようになりました。[44] [46]
1960年代から1970年代にかけて、デキストロメトルファンはロミラーというブランド名で市販の錠剤として販売されるようになった。1973年、ロミラーは頻繁な誤用により売上が急増した後、店頭から撤去された。数年後、不快な味の製品（ロビタシン、ヴィックス44、デキストロタッションなど）が発売されたが、後に同じメーカーがより味の良い製品の製造を開始した。[46] 1990年代にインターネットが普及したことにより、ユーザーはデキストロメトルファンに関する情報を急速に広めることができ、この薬の使用と入手に関するオンラインディスカッショングループが形成された。1996年には早くも、デキストロメトルファン臭化水素酸塩粉末をオンライン小売業者から大量に購入できるようになり、ユーザーはシロップ剤でデキストロメトルファンを摂取せずに済むようになった。[44]
FDAの委員会は、デキストロメトルファンが乱用される可能性があるため、処方箋薬に移行することを検討したが、処方箋なしでは乱用を抑制できないという証拠があるとして、2010年9月に勧告に反対票を投じた。[47]一部の州では、デキストロメトルファンの販売を成人に制限したり、プソイドエフェドリンの場合と同様の購入制限を設けたりしている。2012年1月1日現在、カリフォルニア州ではデキストロメトルファンは未成年者への販売が禁止されており、2018年1月1日現在、オレゴン州では医師の処方箋がない限り未成年者への販売が禁止されている。[48]他のいくつかの州でも、デキストロメトルファンの未成年者への販売を規制し始めている。
インドネシアでは、国家医薬品食品管理庁（BPOM-RI）が、処方箋の有無にかかわらず、単成分デキストロメトルファン薬の販売を禁止した。インドネシアは、単成分デキストロメトルファンを店頭販売および処方箋での販売を違法としている唯一の国であり[49]、違反者は法律で起訴される可能性がある。国家麻薬対策庁（BNN RI）は、薬局やドラッグストアがまだデキストロメトルファンを在庫している場合は免許を取り消し、刑事訴追のために警察に通報すると警告している。[50]この規制の結果、130種類の医薬品が市場から撤去されたが、多成分デキストロメトルファンを含む医薬品は依然として店頭販売されている。[51] [52]
社会と文化
マーケティング
ジェネリックラベルやストアブランドの製品、Benylin DM、Mucinex DM、Camydex-20錠、Robitussin、Komix DT、NyQuil、Dimetapp、Vicks、Coricidin、Delsym、TheraFlu 、Charcoal D、Cinfatósなどに使用されている可能性があります。偽造医薬品にも使用されています。[要出典]
娯楽目的の使用
デキストロメトルファンを含む市販薬は、その表示とは矛盾する方法で、しばしば娯楽用薬物として使用されている。[46]医学的に推奨される用量よりもはるかに高い用量では、デキストロメトルファンとその主要代謝物であるデキストロルファンはNMDA受容体拮抗薬として作用し、ケタミンやフェンシクリジンに似た解離性幻覚状態を引き起こす。[53]
視野の歪み、つまり解離感、身体感覚の歪み、興奮、時間感覚の喪失を引き起こす可能性がある。一部の使用者は、特に音楽に反応して、覚醒剤のような多幸感を報告する。デキストロメトルファンは通常、非線形にその娯楽効果を発揮するため、その効果は大きく異なる段階で経験される。これらの段階は一般に「プラトー」と呼ばれる。これらのプラトーは1から4まで番号が付けられており、最初のプラトーは最も軽度で、4番目は最も強烈な効果を持つ。各プラトーは、異なる関連する効果と経験を伴うと言われている。[54]
最初のプラトーは、 MDMAに似た音楽の多幸感と軽い刺激を引き起こすと言われている。2番目のプラトーは、多幸感、鎮静、軽い幻覚を特徴とする、適度な量のアルコールと大麻を同時に摂取している状態に似ている。3番目のプラトーは、使用者に不安を引き起こす可能性のある重大な解離状態を引き起こす。4番目のプラトーに達すると、極度の鎮静と重大な幻覚状態、および現実からの完全な解離を引き起こすと言われている。デキストロメトルファン関連薬物は入手しやすいため、ティーンエイジャーは使用する可能性が高い傾向があり、精神疾患のある若者や若い成人は薬物乱用の危険がある。[55]
研究
デキストロメトルファン/キニジン配合薬（AVP-923）[56] [57]は、従来は情動調節障害の治療に使用されてきたが、アルツハイマー病に伴う興奮など、さまざまな他の神経学的および神経精神医学的疾患の治療薬として研究が行われている。[17] [58] 2013年のランダム化臨床試験では、デキストロメトルファンがオピオイド使用障害に伴う離脱症状の全体的な不快感と期間を軽減する可能性があることが判明した。クロニジンと併用した場合、デキストロメトルファンは離脱症状がピークに達するまでの時間を全体で24時間短縮し、クロニジン単独の場合と比較して症状の重症度を軽減した。[59]
参考文献
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外部リンク
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