錠剤（薬局）

錠剤はもともと、小さくて丸い固形の経口薬剤として定義されていました。この言葉の語源は、乳鉢と乳棒で材料をすりつぶし、できたペーストや生地を丸めて乾燥させるという歴史的な概念を反映しています。今日では、厳密に言えば、錠剤という言葉は、カプセル（ずっと後に発明されたもの）ではなく、錠剤（カプセル剤を含む）を具体的に指しますが、このような経口薬剤をすべて直感的に網羅する単純な上位語が必要なため、錠剤とカプセルの両方を含む広い意味での錠剤という言葉も広く使われています。口語的には、固形の経口薬はすべて「錠剤」のカテゴリーに分類されます（錠剤 § 使用上の注意を参照）。

錠剤の初期の例は古代ローマに遡ります。これらは炭酸亜鉛、ハイドロジンサイト、スミソナイトで作られていました。これらの錠剤は目の痛みに使用され、紀元前140年に難破したローマ船で発見されました。しかし、これらの錠剤は飲み込むのではなく、目に押し当てることを目的としていました。^{[ 5 ] [ 6 ]}

錠剤製造中に発生する欠陥／不具合

• 配合関連：付着、ピックアップ、結合
• 加工：キャッピング、ラミネーション、クラック、チッピング
• 機械：二重印刷

カプレットは、カプセルのような形状をした、滑らかでコーティングされた楕円形の薬用錠剤です。多くのカプレットには中央に切り込みが入っているため、簡単に半分に割ることができます。^{[ 7 ]}消費者は、カプセルが初めて登場して以来、薬を服用する最も効果的な方法としてカプセルを捉えてきました。このため、OTC鎮痛剤などの医薬品メーカーは、製品の効能を強調するために、「カプセル型錠剤」[8] [9][10] の合成語である「カプレット」を開発しました。これは、この肯定^{的なイメージを、より効率的に}製造された錠剤と結びつけるとともに、通常の円盤型錠剤よりも飲み込みやすい形状にするためです。

口腔内崩壊錠（ODT）は、市販薬（OTC）および処方薬の一部に用いられる薬剤剤形です。その名の通り、服用すると崩壊します。

錠剤成形工程では、各錠剤に適切な量の有効成分が含まれている必要があります。そのため、すべての成分が十分に混合されている必要があります。単純な混合工程で成分の十分な均一な混合が得られない場合は、最終錠剤中の有効成分の均一な分布を確保するために、圧縮前に成分を造粒する必要があります。粉末を錠剤に成形するための造粒には、湿式造粒と乾式造粒の2つの基本的な技術が用いられます。十分に混合できる粉末は造粒を必要とせず、直接圧縮（「DC」）によって錠剤に成形できます。直接圧縮はより迅速であるため望ましい方法です。処理、設備、労力、エネルギー消費が少なくて済みます。ただし、製剤に圧縮しにくい有効成分が多く含まれている場合は、DCは困難です。

湿式造粒は、液体結合剤を用いて粉末混合物を軽く凝集させるプロセスです。液体の量は適切に制御する必要があり、過剰に湿らせると顆粒が硬くなりすぎ、湿らせなさすぎると柔らかくもろくなりすぎてしまいます。水溶液は溶媒系よりも取り扱いが安全であるという利点がありますが、加水分解によって分解される薬剤には適さない場合があります。

手順

1. 有効成分と賦形剤を計量し、混合する。
2. 湿潤顆粒は、粉末混合物に液状の結合剤／接着剤を加え、十分に混合することによって調製される。結合剤／接着剤の例としては、コーンスターチの水性製剤、アカシアなどの天然ガム、メチルセルロースなどのセルロース誘導体、ゼラチン、ポビドンなどが挙げられる。
3. 湿った塊を網目を通してふるいにかけ、ペレットまたは顆粒状にする。
4. 造粒物の乾燥。一般的には、従来型のトレイ式乾燥機または流動層式乾燥機が最もよく用いられる。
5. 顆粒が乾燥した後、湿潤状態の顆粒に使用したふるいよりも目の細かいふるいに通して、均一な大きさの顆粒を作る。

低せん断湿式造粒プロセスでは、非常にシンプルな混合装置を使用しますが、均一に混合された状態になるまでにかなりの時間を要する場合があります。高せん断湿式造粒プロセスでは、粉末と液体を非常に高速で混合する装置を使用するため、製造プロセスが高速化されます。流動層造粒は、粉末の予熱、造粒、乾燥を同一容器内で行う多段階湿式造粒プロセスです。造粒プロセスを厳密に制御できるため、この方法が用いられています。

乾式造粒法は、粉末混合物を低圧で軽く圧縮することにより顆粒を生成するプロセスです。このようにして形成された圧縮物は、顆粒（凝集物）を生成するために穏やかに砕かれます。このプロセスは、造粒対象物が水分や熱に敏感な場合によく使用されます。乾式造粒は、スラグ成形装置を使用した錠剤プレス、またはローラーコンパクターと呼ばれるロールプレスで行うことができます。乾式造粒装置は、適切な密度と顆粒形成を実現するために幅広い圧力範囲を提供します。乾式造粒は湿式造粒よりも簡単なので、コストが削減されます。ただし、乾式造粒では微細顆粒の割合が高くなることが多く、錠剤の品質を損なったり、収率の問題を引き起こしたりする可能性があります。乾式造粒には凝集性のある薬物または賦形剤が必要であり、顆粒の形成を促進するために「乾式結合剤」を製剤に添加する必要がある場合があります。

ホットメルト押出成形は、溶解性や生物学的利用能が低い薬剤の投与を可能にするために、医薬品の固形経口剤の製造に利用されています。ホットメルト押出成形は、ポリマー担体中に溶解性の低い薬剤を分子レベルで分散させ、溶解速度と生物学的利用能を高めることが示されています。このプロセスでは、熱、圧力、攪拌を加えて材料を混合し、ダイを通して「押し出す」必要があります。二軸スクリュー式高せん断押出機は、材料を混合すると同時に粒子を粉砕します。押し出された粒子は、混合して錠剤に圧縮したり、カプセルに充填したりできます。^{[ 12 ]}

造粒後、錠剤成形工程中に錠剤混合物が装置に付着しないように、最終的な潤滑工程が行われます。これは通常、ステアリン酸マグネシウムやステアリン酸などの粉末潤滑剤と顆粒を低せん断混合することによって行われます。

錠剤混合物の製造にどのようなプロセスが用いられようとも、粉末圧縮による錠剤製造プロセスは非常に似ています。まず、粉末を上から金型に充填します。粉末の質量は、金型内の下パンチの位置、金型の断面積、および粉末密度によって決まります。この段階では、通常、下パンチの位置を調整することで錠剤の重量を調整します。金型への充填後、上パンチを金型内に下げ、粉末を一軸圧縮して、5～20%の空隙率にします。圧縮は1段階または2段階（主圧縮、場合によっては予備圧縮またはタンピング）で行われ、商業生産では非常に高速（錠剤1錠あたり500～50ミリ秒）で行われます。最後に、上パンチを金型から引き上げ（減圧）、下パンチを金型の上面と面一になるまで持ち上げることで、錠剤を金型から排出します。このプロセスは、各錠剤について繰り返されます。

錠剤製造工程でよく発生する問題には、以下のようなものがあります。

• 錠剤の重量変動は、通常、粉末の流れが悪いために金型への粉末の流れが不均一になることが原因で発生する。
• 錠剤混合物中の有効医薬品成分の分布が不均一であること（混合不良または製造工程での分離による）が原因で、有効医薬品成分の投与量が変動する。
• 潤滑不足、金型の摩耗や汚れ、または粘着性のある粉末製剤が原因で、粉末混合物が錠剤成形金型に付着する。
• キャッピング、ラミネーション、またはチッピング。これは、錠剤の配合物に空気が圧縮され、パンチが解放されたときに膨張することによって発生します。これにより錠剤が割れる場合は、機械の設定が間違っているか、配合が間違っている可能性があります。配合物がもろすぎるか接着力が不十分であるか、または錠剤プレスに供給される粉末に空気が多すぎる（かさ密度が低すぎる）ことが原因です。
• 高い水分含有量によっても、キャッピングが発生することがあります。

したがって、製造工程中は恒久的な一貫性チェックが必要となる。^{[ 13 ]}

錠剤の製剤設計と試験は、錠剤圧縮シミュレーターまたは粉末圧縮シミュレーターと呼ばれる実験装置を用いて行われます。これはコンピューター制御の装置で、圧縮工程中のパンチ位置、パンチ圧力、摩擦力、ダイ壁圧力、場合によっては錠剤内部温度を測定できます。様々な混合物を少量ずつ用いて多数の実験を行い、製剤を最適化できます。数学的に補正されたパンチ動作をプログラムすることで、あらゆるタイプとモデルの錠剤製造機をシミュレートできます。有効医薬品成分の初期生産量は非常に高価であるため、圧縮シミュレーターを使用することで、製品開発に必要な粉末量を削減できます。

錠剤成形機（打錠機とも呼ばれる）は、1錠ずつ製造する小型で安価な卓上型（シングルステーションプレス）で、圧力は約0.5トン程度から、1時間に数十万錠から数百万錠を製造できる大型のコンピュータ制御式産業用モデル（マルチステーションロータリープレス）まで、幅広い種類があります。錠剤成形機は、医薬品および栄養補助食品メーカーにとって不可欠な機械です。錠剤成形機では、オペレーターが上下のパンチの位置を正確に調整し、錠剤の重量、厚さ、密度/硬度をそれぞれ制御できるようにする必要があります。これは、錠剤成形用具（パンチ）に作用する一連のカム、ローラー、またはトラックを使用して実現されます。金型充填、圧縮後の錠剤の排出およびプレスからの取り出しのための機械システムも組み込まれています。医薬品の錠剤成形機は、通常、さまざまな製品の製造に使用されるため、清掃が容易で、異なる金型で迅速に再構成できることが求められます。製薬業界で使用される錠剤成形金型には、主に2つの規格があります。アメリカ規格TSMとヨーロッパ規格EUです。TSMとEUの構成は似ていますが、互換性はありません。^{[ 14 ]}

最新の錠剤成形機は、1時間あたり最大170万錠の生産能力を誇ります。このような膨大な生産量に対応するためには、錠剤の重量、厚さ、硬度について、製造工程内で頻繁な品質管理が不可欠です。不良率と機械のダウンタイムを削減するため、錠剤成形機と連動した自動錠剤試験装置、またはIPCラボでオフラインで試験を行う装置が使用されています。

今日では多くの錠剤がプレス後にコーティングされています。かつては砂糖コーティングが一般的でしたが、この方法には多くの欠点があります。現代の錠剤コーティング^{[ 15 ]}はポリマーと多糖類をベースとし、可塑剤と顔料が含まれています。錠剤コーティングは、錠剤の取り扱いに耐えられるほど安定して丈夫である必要があり、コーティング工程中に錠剤同士がくっつかないようにし、錠剤に刻印された文字やロゴの細かい輪郭に沿う必要があります。コーティングは、不快な味のある錠剤には必要であり、表面が滑らかになると大きな錠剤が飲みやすくなります。錠剤コーティングは、湿気や酸化に敏感な成分の保存期間を延ばすのにも役立ちます。特殊なコーティング（例えば真珠光沢効果のあるもの）は、ブランド認知度を高めることができます。

錠剤の有効成分が酸に敏感であったり、胃粘膜を刺激したりする場合は、胃酸に耐性があり、腸内の酸性度の低い領域で溶解する腸溶性コーティングを使用できます。腸溶性コーティングは、吸収される小腸に到達するまでに時間がかかると悪影響を受ける可能性のある薬剤にも使用されます。コーティングは、消化管内での薬剤の溶解速度を制御するために選択されることがよくあります。一部の薬剤は、消化器系の特定の部位でよりよく吸収されます。その部位が胃である場合は、酸に素早く簡単に溶解するコーティングが選択されます。吸収速度が最も高いのが大腸または結腸である場合は、錠剤が分散する前にその部位に到達するように、酸に耐性があり、ゆっくりと溶解するコーティングが使用されます。錠剤のコーティングと錠剤核の崩壊時間を測定するために、自動崩壊試験機が使用されます。この試験機は、崩壊試験機のバスケットが上昇するたびに厚みの静止高さを測定することで、錠剤の完全な崩壊過程を判定することができます。

医薬品業界で使用されるコーティング機には、コーティングパンと自動コーターの2種類があります。^{[ 16 ]}コーティングパンは主にペレットの糖コーティングに使用されます。自動コーターはあらゆる種類のコーティングに使用され、リモートコントロールパネル、除湿器、集塵機を装備できます。アルコールを含むコーティングを施す場合は、防爆設計が必要です。

錠剤を半分または4分の1に分割する必要がある場合があります。錠剤は割線が入っている方が正確に分割しやすいですが、割線のない錠剤と割線入りの錠剤の両方を分割できるピルスプリッターと呼ばれる器具もあります。特殊なコーティング（例えば、腸溶性コーティングや徐放性コーティング）が施された錠剤は、使用前に分割してはいけません。分割すると錠剤の核が消化液にさらされ、意図された徐放効果が損なわれるためです。