トレム2

トレム2
識別子
エイリアス	TREM2、TREM-2、Trem2a、Trem2b、Trem2c、骨髄細胞2に発現する誘発受容体、PLOSL2
外部ID	オミム：605086; MGI : 1913150;ホモロジーン: 10352;ジーンカード：TREM2; OMA :TREM2 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） クロ。 染色体6（ヒト）[1] バンド 6p21.1 始める 41,158,506 bp [1] 終わり 41,163,186 bp [1]
遺伝子の位置（マウス） クロ。 17番染色体（マウス）[2] バンド 17|17 世紀 始める 48,653,429 bp [2] 終わり 48,661,175 bp [2]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） トップの表現 C1セグメント 羊水 迷走神経下神経節 黒質 視神経 右冠動脈 胆嚢 左副腎 視床下核 左肺の上葉 トップの表現 白色脂肪組織 神経軸の線条体 海馬本体 膀胱 海馬歯状回顆粒細胞 脳梁 上前頭回 間葉系 卵巣 嗅球 参照表現データの詳細 バイオGPS 参照表現データの詳細
遺伝子オントロジー 分子機能 足場タンパク質結合 リポ多糖類結合 リポテイコ酸結合 ペプチドグリカン結合 リン脂質結合 シグナル伝達受容体の活性 アミロイドβ結合 高密度リポタンパク質粒子結合 脂質結合 低密度リポタンパク質粒子結合 アポリポタンパク質結合 アポリポタンパク質AI結合 超低密度リポタンパク質粒子結合 タンパク質含有複合体結合 リポタンパク質粒子結合 タンパク質チロシンキナーゼ結合 タンパク質結合 細胞成分 膜の不可欠な構成要素 膜 細胞外領域 細胞膜 細胞膜の不可欠な構成要素 細胞膜の本質的な構成要素 生物学的プロセス 樹状細胞の分化 CD40シグナル伝達経路の正の調節 カルシウムを介したシグナル伝達の正の調節 CCケモカイン受容体CCR7シグナル伝達経路の正の調節 貪食、飲み込み ペプチドグリカンの検出 体液性免疫反応 リポテイコ酸に対する細胞反応 タンパク質の細胞膜への局在の正の制御 免疫反応の調節 ペプチジルチロシンリン酸化の正の制御 リポテイコ酸の検出 先天性免疫反応 リポ多糖の検出 ペプチドグリカンに対する細胞反応 MHCクラスIIを介した抗原処理とペプチド抗原の提示の正の制御 ERK1およびERK2カスケードの正の制御 シグナル伝達 破骨細胞の分化 マクロファージ融合の正の制御 アミロイドβ除去の正の調節 タンパク質リン酸化の正の制御 遺伝子発現の調節 オートファジーの負の制御 遺伝子発現の正の調節 ミトコンドリア組織の正の調節 TORシグナル伝達の調節 TORシグナル伝達の正の調節 インターロイキン6産生の調節 ペプチジルチロシンリン酸化の調節 走化性の正の調節 静止膜電位の調節 アストロサイトの活性化の正の調節 マクロファージ炎症性タンパク質1α産生の調節 セルにインポート 細胞膜に囲まれた細胞突起組織の制御 プロテアソームタンパク質分解過程の正の調節 内向き整流カリウムチャネル活性の正の調節 細胞内シグナル伝達の調節 ミクログリア細胞の活性化の正の制御 オートファジー細胞死の負の制御 ミクログリア細胞の移動の正の調節 アミロイドβに対する細胞反応 CAMKK-AMPKシグナル伝達カスケードの正の制御 ATP生合成プロセスの正の調節 アポトーシス細胞の除去 タンパク質分泌の正の調節 ミクログリア細胞の活性化 虚血に対する反応 インターロイキン-1β産生の抑制 腫瘍壊死因子産生の抑制 インターロイキン10産生の正の調節 アポトーシス過程の負の調節 破骨細胞分化の正の制御 NIK/NF-κBシグナル伝達の正の制御 免疫反応に関与するミクログリア細胞の活性化 細菌に対する防御反応 自然免疫反応の調節 貪食、貪食の正の調節 ミクログリア細胞の増殖 アミロイドβ除去 補体介在シナプス刈り込み 神経炎症反応 神経炎症反応の積極的な制御 アポトーシス細胞の貪食の正の調節 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 54209 83433 アンサンブル ENSG00000095970 ENSMUSG00000023992 ユニプロット 翻訳: 質問 RefSeq (mRNA) NM_001271821 NM_018965 NM_001272078 NM_031254 RefSeq (タンパク質) NP_001258750 NP_061838 NP_001259007 NP_112544 場所 (UCSC) 6 章: 41.16 – 41.16 Mb 17章: 48.65 – 48.66 Mb PubMed検索 [3] [4]
ウィキデータ
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TREM2（骨髄細胞発現誘発受容体2 ）は、ヒトではTREM2遺伝子によってコードされるタンパク質である。^{[5] [6] [7] TREM2は、}中枢神経系の免疫細胞であるマクロファージ、未熟な単球由来樹状細胞、破骨細胞、およびミクログリアに発現している。[ 8 ]肝臓では^、TREM2は、損傷に反応するマクロファージを含むいくつかの細胞型によって発現されている。^[10]腸では、TREM2は骨髄由来樹状細胞とマクロファージによって発現されている。 ^{[11] TREM2は多くの腫瘍型で過剰発現しており、抗炎症作用がある。そのため、良い}治療標的となる可能性がある。

TREM2遺伝子はヒトの第 6 染色体、具体的には 6p21.1に位置します。この遺伝子には 5 つのコーディングエクソン領域があります。^{[12] [13]} TREM2 mRNA転写産物の選択的スプライシングにより、翻訳時に生成されるタンパク質の異なるアイソフォームが生成されます。 ^[12]具体的には、TREM2 mRNA には 3 つの異なるアイソフォームがあり、3 つの一貫したエクソンと、アイソフォーム間で異なる 2 つのエクソンが含まれています。^[14] TREM2 mRNA は、脳、肺、副腎、胎盤、胆嚢、結腸で最も多く発現しています。^{[12] TREM2 の機能は、マウスの相同遺伝子である}Trem2が破壊または変異したマウスで研究されています。^[15] TREM2 相同遺伝子は、ラット、イヌ、アカゲザル、マカクザル、チンパンジー、その他の動物にも存在します。^[16]

TREM2受容体は膜貫通タンパク質であり、細胞外領域（エクトドメインとも呼ばれる）、膜貫通セグメント、および細胞内成分から構成される。^[17] TREM2の細胞外成分は、さまざまなアニオン性リガンド、具体的には糖タンパク質と脂質に結合することができる。^{[18] [19]}このエクトドメイン成分には、リガンドが受容体に結合するIg様V型ドメインが含まれる。 ^[20] TREM2エクトドメインはタンパク質翻訳後に修飾され、これらの修飾はさまざまなリガンドに対する親和性に影響を与える。^{[14] TREM2の細胞内成分は、それ自体ではシグナル伝達能力を持たず、DNAX活性化タンパク質10および12（} DAP10およびDAP12 ）を介してシグナル伝達する。単一のTREM2分子は、同時にDAP10およびDAP12と相互作用することができる。^[19]

TREM2の細胞外ドメインの一部は酵素（ADAM10、ADAM17）によって処理され、可溶性バージョンとして放出され、可溶性TREM2（sTREM2）と呼ばれます。^{[14]このタンパク質断片は血清と脳脊髄液（} CSF ）に放出され、神経変性疾患やその他の疾患のバイオマーカーとして機能する可能性がありますが、さらなる研究が必要です。^[14]

TREM2タンパク質は、マクロファージ、顆粒球、単球、樹状細胞を含む骨髄細胞と呼ばれる免疫細胞に存在します。 ^[22]単球、マクロファージ、好中球を介した炎症反応は、Gタンパク質結合7回膜貫通型受容体（ FPR1など）、Fc受容体、CD14、Toll様受容体（ TLR4など）、サイトカイン受容体（IFNGR1など）を介して刺激されます。^{[23] [24]}これらの受容体の関与により、骨髄細胞が他の刺激に反応する準備もできます。骨髄細胞は、TREM2などの免疫グロブリン（Ig）スーパーファミリーに属する受容体、またはC型レクチンスーパーファミリーに属する受容体を発現します。^{[23] [25]}

骨髄細胞上で、TREM2は、細菌産物、DNA、リポタンパク質、リン脂質、糖タンパク質、DNA、細菌断片などの、遊離および細胞膜に結合した陰イオン性分子に結合します。^{[13] [18] [19] [26] [27]} TREM2のリガンド結合により、 SRCチロシンキナーゼによってDAP12の免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ（ITAM）の2つのチロシンがリン酸化されます。^[19]脾臓チロシンキナーゼ（Syk ）はこれらのリン酸化部位と相互作用し、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ（PI3K）シグナル伝達経路や、mTOR、MAPK、ERKなどの他のシグナル伝達分子を活性化します。^{[19] [28]} TREM2とDAP10の関連はPI3Kシグナル伝達経路も活性化し、^[29] AP1、NF-κB、NFATなどの転写因子の発現につながる。^[28] PI3Kシグナル伝達経路はまた、細胞内カルシウム含有量を増加させ、カルシウム依存性キナーゼを活性化する。^{[28] [29]} TREM2の活性化は、免疫応答を調節するGAL1、GAL3、IL1RN、プログラニュリンの発現にも影響を与える。^[19]

TREM2はミクログリア^[30] と破骨細胞によって発現され、脳と骨の発達や維持に関与している。^{[19]マウスでは、TREM2は}シナプス刈り込みに関与しており、これはミクログリアとアストロサイトを介した貪食による過剰なシナプスの除去によって神経回路を形成するプロセスである。^{[14] [31] [32]}脳では、TREM2の最高レベルは海馬、白質、脊髄に見られ、TREM2のレベルはヒトとマウスで加齢とともに増加する。^{[30] TREM2は}脂肪組織、副腎、胎盤のマクロファージによっても発現している。 ^[19]

免疫抑制性腫瘍関連マクロファージ（TAM）はTREM2の発現によって特徴付けられる。^[33] TREM2シグナル伝達は炎症を促進する遺伝子（Tnf、Il1b、およびNos2）の転写のダウンレギュレーションを引き起こし、^[34]抗腫瘍CD8 ⁺ T細胞の活性化を防ぐサイトカインの放出も引き起こす。^[35] TREM2 ⁺免疫抑制性TAMは、ヒト腫瘍微小環境（TME）内の疲弊したT細胞のレベルと相関する。 ^[36]そのため、 TREM2 ^{+ TAMに富むTMEは免疫抑制性であり、}チェックポイント阻害剤などの癌治療に対する抵抗性を促進する可能性がある。

TREM2シグナル伝達はTLRの発現とシグナル伝達に拮抗し、培養マウスマクロファージによる炎症性サイトカインの産生を減少させる。 ^{[19]逆に、TREM2の発現は}リポ多糖（TLR4リガンド）またはインターフェロンガンマ（IFNG）による炎症性シグナル伝達誘導後に減少する。 ^[37] TREM2の神経保護効果には、抗炎症性サイトカインの産生だけでなく、異常タンパク質の除去やアポトーシスニューロンの貪食も含まれる。^{[14] [34]}

脳や癌における抗炎症作用とは対照的に、TREM2シグナル伝達は腸の炎症や炎症性腸疾患（IBD）の発症に寄与することが報告されている。^[11] sTREM2はデコイ受容体として作用することでTREM2シグナル伝達を負に制御すると考えられている。^[38]そのため、sTREMは炎症誘発作用を持つ可能性がある。^[19] sTREM2は、未確認の受容体を介してPI3KやERKなどのシグナル伝達経路を活性化することが示唆されている。^[39]アルツハイマー病患者の脳脊髄液（CSF）中のsTREM2レベルは上昇しており、t-タウやp-タウなどの疾患バイオマーカーの脳脊髄液レベルと相関している。^[40]

TREM2シグナル伝達はいくつかの疾患の発症と関連している。DAP12 （TYROBP）またはTREM2遺伝子の変異は、硬化性白質脳症を伴う多嚢胞性脂肪膜性骨異形成症（PLOSLまたは那須・ハコラ病）と関連している。 ^[41]

TREM2の変異体は、アルツハイマー病を含む神経変性疾患と関連している。^[42] TREM2は、アルツハイマー病の特徴であるアミロイドプラークに対するミクログリアの反応に関与している。TREM2機能の喪失はプラークに対するミクログリアの反応を低下させ、プラークはより毒性のある状態になると思われる。^{[42] TREM2の発現は}CD33の発現と関連している。^{[43] [44] [45]}

Zhongらは、マウスにおいて、sTREM2の定位注射またはアデノ随伴ウイルスによるsTREM2の活性化により、アミロイドプラークの負荷が減少し、機能的記憶障害が軽減したと報告した。^[46]さらに、sTREM2はミクログリアの増殖を刺激し、アミロイドβの取り込みと分解が増加するアミロイドプラークへのホーミングを刺激した。興味深いことに、これらの効果はミクログリアによって特異的に媒介された。脳脊髄液中のsTREM2レベルは、アルツハイマー病および関連する炎症反応のバイオマーカーとなる可能性がある。^{[47] [48] [49]}

TREM2の発現はほとんどの正常組織では低いが、多くのヒト腫瘍型では過剰発現している。^[50] The Cancer Genome Atlas (TCGA)の33の癌組織におけるTREM2 mRNAレベルの分析では、頭頸部扁平上皮癌、結腸腺癌、神経膠芽腫のほか、婦人科癌、肝臓癌、胃癌、腎臓癌、乳癌、膀胱癌、食道癌など18の癌種において、腫瘍組織の方が正常組織よりも高い発現レベルを示している。^{[50] TREM2の高発現は、}卵巣癌、胃癌、低悪性度神経膠腫、肝細胞癌、または腎明細胞癌の患者の生存期間の短縮と関連していた。^[50] TREM2 ⁺、APOE ⁺、C1q ⁺マクロファージによる腫瘍浸潤は、腎明細胞癌の再発のバイオマーカーであると報告されている。^{[51] [52]}ヒト腫瘍由来のTREM2 ⁺マクロファージもCD68、CD163、CSF1R、核MAFBを発現している。^[53]

TREM2は腸内のヒト単球樹状細胞^{[11]によって発現される。 [54]} TREM2の発現は腸の炎症部位に限定されており、IBDの発症に寄与する。^[11] TREM2は炎症性サイトカインの産生増加および腸内細菌叢の変化と関連している。^[11]

肝疾患の特徴の1つは炎症過程の開始であり、線維化および脂肪肝炎につながる。非アルコール性脂肪肝炎（NASH）のマウスモデルでは、疾患の進行は単球由来マクロファージの肝臓浸潤およびTrem2とCd9の発現増加と関連していた。^[55] Trem2が破壊されたマウスは、遺伝子破壊のないマウスと比較して、四塩化炭素またはアセトアミノフェンの投与後に重度の肝臓障害を示した。 ^[56]この研究の著者らは、TREM2がクッファー細胞および肝星細胞によって発現されていることを発見した。これは、TREM2が炎症を下方制御する可能性があることを示している。^[ 56]肝硬変患者の肝臓組織でも発現が増加していた。^{[56]非腫瘍肝組織と比較して、マウスおよび}肝細胞癌（HCC） 患者の腫瘍ではTREM2の発現が増加していた。^[57]この研究では、 Trem2の破壊が腫瘍の発達を促進し、肝臓の損傷と炎症を悪化させることも示されました。肝臓腫瘍では、TREM2は腫瘍浸潤マクロファージ（TAM）によって発現されていました。したがって、TREM2は肝障害時の炎症の解消を促進し、最終的に実質細胞死を防ぐ可能性があります。

PLOSLまたは那須・ハコラ病は、骨嚢胞、認知症、早期死亡を特徴とする神経変性疾患であり、TYROBP遺伝子（DAP12タンパク質をコードする）およびTREM2遺伝子の変異に関連しています。^[41] PLOSL患者の骨嚢胞には、骨髄の代わりに脂肪が含まれています。^[28]この疾患では、脳内で影響を受ける主な細胞型は、TREM2が発現しているミクログリアです。^[58] TREM2およびTYROBP （DAP12タンパク質をコードする）のいくつかの劣性不活性化変異が、PLOSLを引き起こす可能性があることが特定されています。^{[20] [59] [60]}これらの変異は、TREM2とDAP12の関連、またはTREM2のより短く機能しない形態の発現を妨げます。^{[28] [60]} TREM2シグナル伝達機能の喪失はミクログリア細胞の炎症反応を増加させ、^[58]死んだニューロンの除去を減少させ、炎症やアミロイドプラークの形成さえ促進する。^[58]

虚血性脳卒中においては、ミクログリアが損傷部位に反応する。TREM2はTLRシグナル伝達によって誘導される炎症反応を軽減し、ミクログリアの移動、生存、再生を促進すると考えられる。^{[61] [62]}

TREM2は、 ALS、パーキンソン病、その他の認知症関連疾患などの他の疾患とも関連付けられている。 ^[20]

TREM2 は、がん、肝臓疾患、神経変性疾患など、さまざまな疾患の治療に適したターゲットです。いくつかの企業が TREM2 をターゲットとする薬剤を開発しています。しかし、TREM2 はこれらの疾患の発症において異なる役割を果たしている可能性が高いため、開発中の治療薬では TREM2 の活性を変化させるためにさまざまなアプローチを採用しています。

脳では、TREM2は神経細胞残骸の除去を制御するミクログリア上で発現している。^[19]アポEなどのアポリポタンパク質がTREM2に結合すると、アポトーシスを起こしたニューロンの貪食やミクログリアによるアミロイドβの取り込みが促進される。 ^{[63]リガンドに対する親和性が低下したタンパク質をコードする}TREM2の変異体は、アルツハイマー病と関連している。^[64]

介入の潜在的なメカニズムとしては、エクトドメインを切断する酵素を標的とし、sTREM2の放出速度を調整することが考えられます。げっ歯類では、このメカニズムを利用した潜在的な治療薬がAD病理に対して使用され、げっ歯類では対照群よりもプラークが小さくなりました。^[19]