腫瘍関連マクロファージ

腫瘍関連マクロファージ（TAM）は、固形腫瘍の微小環境に多数存在する免疫細胞の一種で、がん関連の炎症に深く関わっています。マクロファージは骨髄由来の血液単球（単球由来マクロファージ）または卵黄嚢前駆細胞（組織常在マクロファージ）に由来することが知られていますが、ヒト腫瘍におけるTAMの正確な起源はまだ解明されていません。^[1]腫瘍微小環境における単球由来マクロファージと組織常在マクロファージの構成は、腫瘍の種類、ステージ、サイズ、および場所によって異なります。そのため、TAMの同一性と不均一性は、腫瘍由来、組織特異的、および発達シグナル間の相互作用の結果であると提案されています。^[2]

議論はあるものの、ほとんどの証拠はTAMが腫瘍促進性表現型を持つことを示唆している。TAMは腫瘍細胞生物学のほとんどの側面に影響を及ぼし、腫瘍細胞の増殖、腫瘍血管新生、浸潤と転移、免疫抑制、薬剤耐性などの病理学的現象を促進する。 [ ^{3] [4]}

腫瘍血管新生とは、腫瘍が栄養分と酸素の供給を維持し、数ミリメートル以上に成長するために新しい血管を形成するプロセスです。血管系の形成はまた、悪性細胞が血液循環に逃げ出し、転移を開始するのを促進します。TAM の主な腫瘍促進メカニズムの 1 つは、強力な血管新生促進因子の分泌です。TAM によって生成される血管新生因子の中で最も発現が高く、よく特徴付けられているのは、血管内皮増殖因子 A (VEGF-A) です。^[5] TAM は腫瘍の低酸素領域に蓄積し、 VEGF 発現を制御する低酸素誘導因子(HIF-1) の発現を誘導します。 TAMはVEGF-Aの産生に加えて、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）-9活性を介してVEGF-A濃度を調節することが示されている^[6] 。また、内皮細胞にVEGF-Aの産生を誘導するWNT7Bを産生することによってもVEGF-A濃度を調節することが示されています^{[7] 。}

VEGF-Aに加えて、TAMは血管新生促進因子である腫瘍壊死因子α（TNFα）、塩基性線維芽細胞増殖因子、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子、アドレノメデュリン、セマフォリン4Dを分泌します。^[5]さらに、TAMによって産生されるサイトカインは腫瘍細胞に血管新生促進因子の産生を誘導し、それによって協力して血管新生スイッチをオンにします。

Tie2 を発現する TAM のクラスは、腫瘍血管新生を誘導することが示されている。^[8] Tie2 ^{+ TAM は、内皮細胞によって産生される}アンジオポエチン-2 を介して血管と結合し、傍分泌シグナル伝達によって血管新生を活性化する。アンジオポエチン-2 が結合すると、これらの TAM はチミジンホスホリラーゼやカテプシン Bなどの血管新生因子の発現をアップレギュレーションする。アンジオポエチン-2 はまた、Tie2 ⁺ TAM による T 細胞調節因子インターロイキン (IL)-10およびケモカイン (CC モチーフ) リガンド (CCL) 17 の発現を引き起こす。これらの因子は T 細胞の増殖を制限し、制御性 T 細胞の増殖をアップレギュレーションして、腫瘍細胞が免疫応答を回避できるようにする。^[9]

腫瘍リンパ管新生は腫瘍血管新生と密接に関連しており、TAMによって生成される因子、特にVEGFファミリーおよびその受容体チロシンキナーゼがこの関連に関与していることを示す十分な証拠があります。^{[10] [11]}固形腫瘍の低酸素領域では、単核骨髄由来抑制細胞（M-MDSC）がすぐに腫瘍関連マクロファージに変化します。さらに、 M-MDSCと他のマクロファージ間のクロストークは、TAMの腫瘍促進活性を高めます。^[12]

TAM の主な機能の 1 つは、T 細胞を介した抗腫瘍免疫応答を抑制することです。乳がんおよび線維肉腫のマウスモデルの遺伝子発現解析により、TAM は免疫抑制性の転写プロファイルを持ち、IL-10 や形質転換成長因子 β (TGFβ) などの因子を発現することが示されています。^{[13] [14]ヒトでは、TAM は肝細胞がんにおける}プログラム細胞死リガンド 1 (PD-L1) ^[15]および卵巣がんにおける B7 ホモログ^[16]の表面提示を介して T 細胞機能を直接抑制することが示されており、これらはそれぞれ T 細胞上のプログラム細胞死タンパク質 1 (PD-1) と細胞傷害性 T リンパ球抗原 4 (CTLA-4) を活性化します。マウスとヒトの両方において、T細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有3（TIM-3）とT細胞活性化のVドメインIg抑制因子（VISTA）を共発現するTAMは、免疫療法抵抗性を促進し、免疫原性細胞死（ICD）を阻害することが示されている。^[17] PD-1およびCTLA-4に対する阻害シグナルは免疫チェックポイントであり、これらの阻害受容体のリガンドによる結合はT細胞受容体シグナル伝達を妨げ、T細胞の細胞傷害機能を阻害し、T細胞のアポトーシスを促進する。^{[2] [18]} HIF-1αもアルギナーゼ-1を介してTAMにT細胞機能の抑制を誘導するが、これが起こるメカニズムはまだ完全には解明されていない。^[19]最近、シグレック-15もTAMにのみ発現する免疫抑制分子として特定されており、癌免疫療法の潜在的な治療標的となる可能性がある。^[20]

TAMは歴史的に、M1とM2の2つのカテゴリーに分類されると言われてきました。M1は、リポ多糖類（LPS）またはTNFのいずれかを伴うインターフェロンγ （IFNγ）によって「古典的な」活性化を受けるマクロファージを指し、M2はIL-4によって「代替的な」活性化を受けるマクロファージを指します。^[21] M1マクロファージは炎症促進性および細胞傷害性（抗腫瘍性）機能を持つと考えられています。M2マクロファージは抗炎症性（促進性）であり、創傷治癒を促進します。しかし、 M1/M2は成熟マクロファージを説明するために使用されますが、活性化プロセスは複雑で、マクロファージファミリーの多くの関連細胞が関与するため、 M1/M2極性化パラダイムの使用は用語の混乱を招きました。さらに、マクロファージ集団は組織および腫瘍特異的であるという最近の証拠により、^[2] TAMを含むマクロファージを2つの異なる安定したサブセットのいずれかに分類するだけでは不十分であると提案されています。^[21]むしろ、TAMはスペクトル上に存在すると見なす必要があります。マクロファージの動的な性質を考慮したより包括的な分類システムが提案されていますが、^[2]免疫学研究コミュニティでは採用されていません。

多くの腫瘍タイプにおいて、TAM浸潤レベルは予後予測に重要な価値を持つことが示されています。TAMは、乳がん、卵巣がん、神経膠腫およびリンパ腫の種類の予後不良、大腸がんおよび胃がんの予後良好、肺がんおよび前立腺がんの予後不良および予後良好と関連しています。^{[22] [17]}

臨床的には、乳がん患者128名を対象に、M2腫瘍関連マクロファージが多い患者は腫瘍の悪性度が高く、微小血管密度が高く、全生存率が低いことがわかった。M1腫瘍関連マクロファージが多い患者では逆の効果を示した。^{[23] [24]}

CSF1R阻害剤は、腫瘍微小環境におけるTAMの存在を減らす可能性のある方法として開発されてきた。^[25] 2017年現在、初期臨床試験段階にあるCSF1R阻害剤には、ペキシダルチニブ、PLX7486、ARRY-382、JNJ-40346527、BLZ945、エマクツズマブ、AMG820、IMC-CS4、MCS110、カビラリズマブなどがある。^{[26] [27] [28] [29]} PLX3397などのCSF1R阻害剤は、腫瘍全体のTAMの分布を変え、古典的に活性化されたM1様表現型の濃縮を促進することも示されている。^{[30] [31]}

前臨床モデルでテストされている化学療法に対する腫瘍の反応を高める他のアプローチには、腫瘍部位へのマクロファージの動員を阻害すること、TAMを再分極すること、およびTAMの活性化を促進することなどがある。^[32] TAMを標的とする上での残された課題には、併用療法において枯渇または再分極のどちらを標的とするか、またどの腫瘍タイプおよび腫瘍ステージに対してTAM標的療法が有効であるかを決定することなどがある。^[32]薬物治療によるTAMのM2表現型からM1表現型への再分極は、腫瘍の増殖を制御する能力を示しており、^{[33] [17]}チェックポイント阻害剤療法との併用も含む。^{[31] [17]}

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