フォンダパリヌクス

フォンダパリヌクス
臨床データ
商号	アリクストラ
AHFS / Drugs.com	モノグラフ
ライセンスデータ	EU EMA : INN による; US DailyMed : フォンダパリヌクス;
; 投与経路	皮下
ATCコード	B01AX05 ( WHO );
法的地位
法的地位	AU : S4 (処方箋のみ); 英国： POM（処方箋のみ）; 米国: ℞のみ; EU :処方箋のみ;
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ	該当なし
タンパク質結合	94%
代謝	腎臓から排泄され変化しない
消失半減期	17-21時間
識別子
CAS番号	104993-28-4 ; 十ナトリウム塩: 114870-03-0 ;
パブケム CID	636380;
ドラッグバンク	DB00569 ;
ケムスパイダー	552174 ;
ユニ	Ｊ１７７ＦＯＷ５ＪＬ; 十ナトリウム塩: X0Q6N9USOZ ;
チェムBL	チェルノブイリ原子力発電所 ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID10146903;
化学および物理データ
式	C 31 H 43 N 3 Na 10 O 49 S 8
モル質量	1 728 .03 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S(=O)( =O)N[C@@H]5[C@@H](O)[C@H](O )[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O[C@@H]5O[C@H]1[C@H](O)[C@@H] (O)[C@@H](O[C@@H]1C([O-])=O)O[C@@H]4[C@@H](C OS([O-])(=O)=O)O[C@H](O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](OS([O-]) (=O)=O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](NS([O-])(= O)=O)[C@@H](OC)O[C@@H]2COS([O-])(=O)=O)O[C@H]3C([O-])=O )[C@H](NS([O-])(=O)=O)[C@H]4OS([O-])(=O)=O;
	InChI InChI=1S/C31H53N3O49S8.10Na/c1-69-27-9(33-85(48,49)50)13(37)17(6(74-27)3-71 -88(57,58)59)76-31-22(83-91(66,67)68)16(40)21(24(81-31)26(43)44)79-29-10(34) -86(51,52)53)19(82-90(63,64)65)18(7(75-29)4-72-89(60,61)62)77-30-15(39)14 (3 8)20(23(80-30)25(41)42)78-28-8(32-84(45,46)47)12(36)11(35)5(73-28)2-70- 87(5) 4,55)56;;;;;;;;;;/h5-24,27-40H,2-4H2,1H3,(H,41,42)(H,43,44)(H,45,46 ,47)(H,48,49,50)(H,51,52,53)(H,54,55,56)(H,57,58,59)(H,60,61,62)(H ,63,64,65)(H,66,6 7,68);;;;;;;;;;/q;10*+1/p-10/t5-,6-,7-,8-,9-,10-,11-,12-, 13-、14-、15-、16+、17-、18-、19-、20+、21+、22-、23+、24-、27+、28-、29-、30-、31- ;;;;;;;;;;/m1........../s1 ; キー:XEKSTYNIJLDDAZ-JASSWCPGSA-D ;
	（これは何ですか？）（確認）

フォンダパリヌクス（商品名アリクストラ）は、化学的に低分子量ヘパリンに関連する抗凝固薬です。Viatris社が販売しています。Alchemia 社が開発したジェネリック版は、米国内でDr. Reddy's Laboratories社が販売しています。

医療用途

臨床的には、整形外科手術を受けた患者の深部静脈血栓症の予防^[2]や深部静脈血栓症や肺塞栓症の治療に使用されています^[3]。

フォンダパリヌクスは、9日目の虚血性イベントのリスクを軽減する点でエノキサパリンに似ていますが、重篤な出血を大幅に軽減し、長期的な死亡率と罹患率を改善します。^[4]

ストレプトキナーゼとの併用が研究されている。^[5]

他のエージェントとの比較

フォンダパリヌクスが LMWH や未分画ヘパリンよりも優れている点の 1 つは、ヘパリン誘発性血小板減少症(HIT) のリスクが大幅に低いことです。さらに、フォンダパリヌクスはPF4との親和性がないため、HIT が確立した患者の抗凝固療法に使用されているという症例報告があります。ただし、腎排泄のため、腎機能障害のある患者には使用できません。

直接的な第Xa因子阻害剤とは異なり、アンチトロンビンIIIを介して間接的に効果を媒介しますが、ヘパリンとは異なり、第Xa因子に対して選択的です。^[6]

薬理学

作用機序

Fondaparinux は合成五糖第Xa 因子阻害剤です。フォンダパリナックスはアンチトロンビンに結合し、第 Xa 因子の阻害を促進します。

分子の還元末端にある O-メチル基を除けば、フォンダパリヌクスに含まれる 5 つの単量体糖単位の同一性と配列は、ポリマーグリコサミノグリカンであるヘパリンおよびヘパラン硫酸(HS) の化学的または酵素的切断後に単離できる 5 つの単量体糖単位の配列と同一です。ヘパリンおよびヘパラン硫酸内で、この単量体配列は、抗凝固因子であるアンチトロンビン(AT)の高親和性結合部位を形成すると考えられています。ヘパリンまたは HS が AT に結合すると、アンチトロンビンの抗凝固活性が 1000 倍に増加することが示されています。ヘパリンとは異なり、フォンダパリヌクスはトロンビンを阻害しません。

化学

略語

GlcNS6S = 2-デオキシ-6-O-スルホ-2-(スルホアミノ)-α-D-グルコピラノシド
GlcA = β-D-グルコピラヌロノシド
GlcNS3,6S = 2-デオキシ-3,6-ジ-O-スルホ-2-(スルホアミノ)-α-D-グルコピラノシル
IdoA2S = 2-O-スルホ-α-L-イドピラヌロノシド
GlcNS6SOMe = メチル-O-2-デオキシ-6-O-スルホ-2-(スルホアミノ)-α-D-グルコピラノシド

フォンダパリヌクスは化学合成によってのみ入手可能である。最近、Supriya Deyらはフォンダパリヌクスの効果的かつスケーラブルなワンポット合成を報告した。^[7]

単糖の配列は、次の構造に示すように、D-GlcNS6S-α-(1,4)-D-GlcA-β-(1,4)-D-GlcNS3,6S-α-(1,4)-L-IdoA2S-α-(1,4)-D-GlcNS6S-OMe です。

参考文献

^ Walenga JM、 Jeske WP、Fareed J (2005)。「合成ヘパリン多糖類の生化学的および薬理学的根拠」。ヘパリンおよびヘパラン硫酸の化学と生物学。エルゼビア。pp. 143–177。doi :10.1016/b978-008044859-6/50006- x。ISBN 978-0-08-044859-6AT結合型フォンダパリヌクスの消失半減期は17～21時間である（171,172）。フォンダパリヌクスの皮下バイオアベイラビリティはほぼ100%であり、主に血液中に分布する（165,173）。
^ Fuji T, Fujita S, Ochi T (2008年8月). 「フォンダパリヌクスは日本人患者の関節置換術後の静脈血栓塞栓症を予防する」.国際整形外科. 32 (4): 443–451. doi :10.1007/s00264-007-0360-7. PMC 2532275. PMID 17468868 .
^ 「アリクストラ」。欧州医薬品庁。2018年9月17日。 2023年4月3日閲覧。
^ Yusuf S、Mehta SR、Chrolavicius S、Afzal R、Pogue J、Granger CB、他 (急性虚血症候群の戦略を評価する第 5 組織の研究者) (2006 年 4 月)。「急性冠症候群におけるフォンダパリヌクスとエノキサパリンの比較」。The New England Journal of Medicine。354 ( 14 ): 1464–1476。doi : 10.1056 /NEJMoa055443。hdl : 2437/ 113091。PMID 16537663。
^ Peters RJ、Joyner C、Bassand JP、Afzal R、Chrolavicius S、Mehta SR、他 (2008 年 2 月)。「急性心筋梗塞における血栓溶解療法の補助としてのフォンダパリヌクスの役割: OASIS-6 試験のサブグループ分析」。European Heart Journal。29 ( 3): 324–331。doi :10.1093/eurheartj / ehm616。PMID 18245119 。
^ Comp PC (2003 年 6 月)。「選択的因子 Xa 阻害は整形外科手術における静脈血栓塞栓症予防の有効性を改善する」。Pharmacotherapy。23 ( 6 ) : 772–87。doi : 10.1592 /phco.23.6.772.32190。PMID 12820819。S2CID 19516097 。
^ Dey S、Lo HJ 、 Wong CH (2020年6月)。「ヘパリン五糖フォンダパリヌクスのプログラム可能なワンポット合成」。オーガニックレターズ。22 (12):4638–4642。doi : 10.1021/ acs.orglett.0c01386。PMC 7347301。PMID 32496799。

外部リンク

「フォンダパリヌクス」。薬物情報ポータル。米国国立医学図書館。

[Walenga_Jeske_Fareed_2005_pp._143–177-1] ^ Walenga JM、 Jeske WP、Fareed J (2005)。「合成ヘパリン多糖類の生化学的および薬理学的根拠」。ヘパリンおよびヘパラン硫酸の化学と生物学。エルゼビア。pp. 143–177。doi :10.1016/b978-008044859-6/50006- x。ISBN 978-0-08-044859-6AT結合型フォンダパリヌクスの消失半減期は17～21時間である（171,172）。フォンダパリヌクスの皮下バイオアベイラビリティはほぼ100%であり、主に血液中に分布する（165,173）。

[2] Fuji T, Fujita S, Ochi T (2008年8月). 「フォンダパリヌクスは日本人患者の関節置換術後の静脈血栓塞栓症を予防する」.国際整形外科. 32 (4): 443–451. doi :10.1007/s00264-007-0360-7. PMC 2532275. PMID 17468868 .

[3] 「アリクストラ」。欧州医薬品庁。2018年9月17日。 2023年4月3日閲覧。

[urlNEJM_--_Comparison_of_Fondaparinux_and_Enoxaparin_in_Acute_Coronary_Syndromes-4] Yusuf S、Mehta SR、Chrolavicius S、Afzal R、Pogue J、Granger CB、他 (急性虚血症候群の戦略を評価する第 5 組織の研究者) (2006 年 4 月)。「急性冠症候群におけるフォンダパリヌクスとエノキサパリンの比較」。The New England Journal of Medicine。354 ( 14 ): 1464–1476。doi : 10.1056 /NEJMoa055443。hdl : 2437/ 113091。PMID 16537663。

[Peters_2008-5] Peters RJ、Joyner C、Bassand JP、Afzal R、Chrolavicius S、Mehta SR、他 (2008 年 2 月)。「急性心筋梗塞における血栓溶解療法の補助としてのフォンダパリヌクスの役割: OASIS-6 試験のサブグループ分析」。European Heart Journal。29 ( 3): 324–331。doi :10.1093/eurheartj / ehm616。PMID 18245119 。

[pmid12820819-6] ^ Comp PC (2003 年 6 月)。「選択的因子 Xa 阻害は整形外科手術における静脈血栓塞栓症予防の有効性を改善する」。Pharmacotherapy。23 ( 6 ) : 772–87。doi : 10.1592 /phco.23.6.772.32190。PMID 12820819。S2CID 19516097 。

[pmid32496799-7] ^ Dey S、Lo HJ 、 Wong CH (2020年6月)。「ヘパリン五糖フォンダパリヌクスのプログラム可能なワンポット合成」。オーガニックレターズ。22 (12):4638–4642。doi : 10.1021/ acs.orglett.0c01386。PMC 7347301。PMID 32496799。