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| 臨床データ | |
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| 商号 | エクサンタ |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口（錠剤） |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 20% |
| 代謝 | メラガトランへ |
| 消失半減期 | 3～5時間 |
| 排泄 | 腎臓（80％） |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２４Ｈ３５Ｎ５Ｏ５ |
| モル質量 | 473.574 g·mol −1（換算後429 g/mol） |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
キシメラガトラン（エクサンタまたはエクサルタ、H 376/95）は、ワルファリンの代替薬として広く研究されてきた抗凝固薬です[1] 。ワルファリン療法に伴う食事、薬物相互作用、モニタリングの問題を克服する薬です。2006年、製造元のアストラゼネカは、治験中に肝毒性（肝臓障害）が報告されたことを受けて、販売承認申請を取り下げ、承認済みの国（ドイツ、ポルトガル、スウェーデン、フィンランド、ノルウェー、アイスランド、オーストリア、デンマーク、フランス、スイス、アルゼンチン、ブラジル）での販売を中止すると発表しました。[2]
行動の方法
キシメラガトランは直接トロンビン阻害剤であり、[3]このクラスで初めて経口摂取できる薬剤です。トロンビンの作用を阻害することによってのみ作用します。1日2回経口摂取され、小腸で急速に吸収されます。キシメラガトランはプロドラッグであり、体内で活性物質メラガトランに変換されます。この変換は肝臓や他の多くの組織で加水分解と脱水酸化（エチル基とヒドロキシル基を水素に置き換える）によって起こります。
用途
キシメラガトランは、深部静脈血栓症、二次性静脈血栓塞栓症の予防、脳卒中などの心房細動の合併症など、多くの治療現場でワルファリン、場合によってはアスピリンやヘパリンに代わるものとして期待されていました。これらの適応症に対するキシメラガトランの有効性は、非弁膜症性心房細動を除いて十分に文書化されていました[4] [5] [6]。
製造業者による初期の報告によると、その利点は、抗凝固特性を監視せずに経口摂取できることであった。これは、国際標準比（INR）と部分トロンボプラスチン時間（PTT）をそれぞれ監視する必要があるワルファリンとヘパリンとは異なるものであった。早期に認識された欠点は、急性出血が発生した場合の解毒剤がないことである。一方、ワルファリンはプロトロンビン複合体濃縮物および/またはビタミンKによって、ヘパリンはプロタミン硫酸塩によって拮抗される可能性がある。
副作用
キシメラガトランは、試験対象者において概ね忍容性が良好であったが、少数（5～6%）の患者で肝酵素値の上昇が認められたため、FDAは2004年に最初の承認申請を却下した。肝毒性の報告を受けて、2006年に開発は中止された。その後、極値モデリングを用いた第2相臨床試験データの分析により、第3相臨床試験で観察された肝酵素値の上昇は予測可能であったことが示された。当時これがわかっていれば、この化合物の将来の開発に関する決定に影響を与えた可能性がある。[7]
化学的には異なるが薬理学的には類似の物質であるAZD-0837が、同様の適応症のためにアストラゼネカ社によって開発された。[2]これは、遊離トロンビンおよびフィブリン結合トロンビンの強力で競合的な可逆的阻害剤であるARH0637の前駆体である。[8] AZD-0837の開発は中止された。徐放性AZD-0837医薬品の長期安定性に限界が認められたため、非弁膜症性心房細動患者の脳卒中予防に関するASSUREの追跡調査は、2年後の2010年に時期尚早に終了した。また、ワルファリンと比較して死亡率が数値的に高かった。[9] [10] [11] AFの第2相試験では、AZD-0837で治療された患者の平均血清クレアチニン濃度はベースラインから約10％増加したが、治療中止後にベースラインに戻った。[12]
参考文献
- ^ Hirsh J、O'Donnell M、Eikelboom JW (2007 年 7 月)。「未分画ヘパリンとワルファリンを超えて: 現在および将来の進歩」。Circulation . 116 ( 5): 552–560. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.685974 . PMID 17664384。
- ^ ab 「アストラゼネカ、Exantaの販売中止を決定」（プレスリリース）。アストラゼネカ。2006年2月14日。 2012年7月16日閲覧。
- ^ Ho SJ、Brighton TA (2006)。「キシメラガトラン：直接トロンビン阻害剤」。 血管の健康とリスク管理。2 (1): 49–58。doi : 10.2147 / vhrm.2006.2.1.49。PMC 1993972。PMID 17319469。
- ^ Eriksson H、Wåhlander K、Gustafsson D、Welin LT、Frison L、Schulman S、他 (THRIVE Investigators) (2003 年 1 月)。「急性深部静脈血栓症の治療における経口直接トロンビン阻害剤キシメラガトランと標準療法を比較したランダム化比較用量誘導試験: THRIVE I」。Journal of Thrombosis and Haemostasis。1 ( 1 ): 41–47。doi : 10.1046/j.1538-7836.2003.00034.x。PMID 12871538。S2CID 20556829 。
- ^ Francis CW、Berkowitz SD、Comp PC、Lieberman JR、Ginsberg JS、Paiement G、他 (2003 年 10 月)。「膝関節全置換術後の静脈血栓塞栓症予防におけるキシメラガトランとワルファリンの比較」。The New England Journal of Medicine。349 ( 18): 1703–1712。doi : 10.1056/NEJMoa035162。PMID 14585938。S2CID 26026547 。
- ^ Schulman S、Wåhlander K、Lundström T、Clason SB、Eriksson H (2003 年 10 月)。「経口直接トロンビン阻害剤キシメラガトランによる静脈血栓塞栓症の二次予防」。The New England Journal of Medicine。349 ( 18): 1713–1721。doi : 10.1056 / NEJMoa030104。PMID 14585939。
- ^ Southworth H (2014年7月). 「第2相試験データから潜在的な肝毒性を予測する: キシメラガトランのケーススタディ」. Statistics in Medicine . 33 (17): 2914–2923. doi :10.1002/sim.6142. PMID 24623062. S2CID 36324117.
- ^ Ahrens I、Peter K、Lip GY、Bode C（2012年6月）。「新規経口抗凝固剤の開発と 臨床応用。パートII。臨床研究中の薬剤」。Discovery Medicine。13（73）：445–450。PMID 22742650 。
- ^ "AZD0837". Astrazenecaclinicaltrials.com . 2012年10月16日閲覧。
- ^ 「非弁膜症性心房細動および脳卒中および全身性塞栓症の1つ以上のリスク因子を有する患者における脳卒中予防としての経口直接トロンビン阻害剤AZD0837の長期治療とビタミンK拮抗薬との比較。5年間の追跡調査研究」。臨床研究報告書概要。アストラゼネカ。2010年1月21日。試験D1250C0004221。2013年11月10日時点のオリジナルからアーカイブ。
- ^ アイケルブーム JW、ワイツ JI (2010 年 4 月)。 「新しい抗凝固剤」。循環。121 (13): 1523–1532。土井: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.853119。PMID 20368532。
- ^ Lip GY、Rasmussen LH、Olsson SB、Jensen EC、Persson AL、Eriksson U、Wåhlander KF (2009 年 12 月)。「非弁膜症性心房細動患者の脳卒中および全身性塞栓症の予防のための経口直接トロンビン阻害剤 AZD0837: 4 種類の AZD0837 投与量とビタミン K 拮抗薬を比較したランダム化用量設定、安全性、忍容性試験」。European Heart Journal。30 ( 23 ) : 2897–2907。doi :10.1093/eurheartj/ehp318。PMC 2785945。PMID 19690349。
外部リンク
- 「キシメラガトラン」。薬物情報ポータル。米国国立医学図書館。
