組み換え因子VIIa

組み換え因子VIIa （rfVIIa）は、組み換え技術によって製造された血液因子VIIの一種です。^{[4] [5]}静脈注射によって投与されます。^{[6] [4] [5]}血友病患者の出血エピソードの治療などに使用されます。^[7]いくつかの異なる形態があり、それぞれにバイオシミラーがあります。すべての形態は活性化されています。

ノボセブンの最も一般的な副作用には、静脈血栓塞栓症（静脈内の血栓によって引き起こされる問題）、発疹、掻痒、蕁麻疹、発熱、治療効果の低下などがあります。^[4]セベンファクタの最も一般的な副作用には、注射部位の不快感や血腫（皮下に血液が溜まる）のほか、注射に関連する反応、体温の上昇、めまい、頭痛などがあります。^[5]

ノボセブンは1996年2月に欧州連合で医療用として承認され、^[4]米国では1999年3月に承認されました。 ^[9]

ノボセブンは、後天性血友病患者の出血エピソードの治療および外科的介入または侵襲的処置における出血の予防に適応があります。^{[9] [7]}

ノボセブンRTは、インヒビターを有する血友病AまたはB 、先天性第VII因子欠乏症、および血小板輸血に不応性のグランツマン血小板無力症（抗血小板抗体の有無にかかわらず）の成人および小児における出血エピソードの治療および周術期管理、ならびに後天性血友病の成人における出血エピソードの治療および周術期管理に適応があります。^{[6] [2]}

セブンファクト[凝固因子VIIa（組換え）-jncw]は米国で使用が承認されており、インヒビター（中和抗体）を有する血友病AまたはBの成人および12歳以上の青年に起こる出血エピソードの治療と制御に適応があります。^{[8] [10] [3]}

2012年現在、組換え因子VIIaは、大部分の重篤な出血症例の治療にエビデンスによって裏付けられていません。^[11]使用に伴う動脈血栓症の重大なリスクがあるため、因子VII欠乏症または後天性血友病の患者を除き、臨床試験でのみ投与する必要があります。 ^[11]組換えヒト因子VIIは、当初は脳内出血に有望に見えましたが、その後の研究で利点が示されず、現在は推奨されていません。^{[12] [13]}重度の産後出血に関与する可能性が示唆されています。^[14]

第 VIII 因子と第 IX 因子が欠乏している血友病 A 型および B 型の患者では、これら 2 つの因子が出血抑制のため、または手術開始前の予防薬として投与されます。しかし、場合によっては、その後、薬剤に対する中和抗体 (インヒビター) が生成されます。これらのインヒビターは時間の経過とともに増加し、体内の凝固作用を阻害することがよくあります。第 VII 因子の活性化型である組み換え第 VIIa 因子は、第 VIII 因子と第 IX 因子を回避し、第 VIII 因子と第 IX 因子を必要とせずに凝固を引き起こします。インヒビター力価が高い後天性血友病患者に使用されることがあります。^[15]その他の適応症には、遺伝性第 VII 因子欠乏症の患者やグランツマン血小板無力症の患者への使用が含まれます。^[6]

この治療により、血液凝固の外因性経路が活性化されます。^[6]組み換え因子VIIaは、凝固プロセスを開始する因子Xを活性化し、それによって出血を抑制します。^[5]因子VIIは因子VIIIとIXとは独立して因子Xに直接作用するため、組み換え因子VIIaは、それらの因子がない場合でも阻害剤がある場合でも、止血を回復するために使用できます。^[5]

凝固因子VIIa（組み換え）-jncw（セブンファクト）は、遺伝子組み換えウサギの乳腺で発現し、ウサギの乳に分泌されます。乳の精製と加工の過程で、FVIIは活性化FVII（FVIIa）に変換されます。^[8]セブンファクトの製造に使用される遺伝子組み換えウサギの組み換えDNA（rDNA）構造は、FDAの獣医学センターによって承認されました。^[8]

凝固因子 VIIa（組換え）-jncw の安全性と有効性は、インヒビターを有する血友病 A または B の患者 27 名を評価した臨床試験のデータを使用して決定されました。この臨床試験には、軽度または中等度の出血エピソード 465 件と重度の出血エピソード 3 件の治療が含まれていました。^[8]この試験では、初回投与から 12 時間後に治療の有効性を評価しました。^[8]軽度または中等度の出血エピソードのうち、低用量の 75 mcg/kg と高用量の 225 mcg/kg の両方で治療に成功した割合（出血エピソードに対する追加治療は不要、血液製剤の投与は不要、初回投与から 12 時間を超えて痛みが増加することはなかった）は約 86% でした。^[8]この試験には、高用量で治療に成功した 3 件の重度の出血エピソードも含まれていました。^[8]

別の研究では、重症血友病AまたはBのインヒビターの有無にかかわらず、15人の被験者を対象に、凝固因子VIIa（組換え）-jncwの3段階の用量増加の安全性と薬物動態を評価しました。^[8]この研究の結果は、上記の研究で評価された2つの用量、75mcg/kgと225mcg/kgを選択するために使用されました。^[8]

凝固因子VIIa（組換え）-jncwの最も一般的な副作用は、頭痛、めまい、注入部位の不快感、注入関連反応、注入部位の血腫、発熱です。 ^[8]

凝固因子VIIa（組換え）-jncwは、ウサギまたはウサギタンパク質に対する既知のアレルギーまたは過敏症のある人には禁忌である。^[8]

2022年、EUはJNCWと非常によく似たエプタコグベータ（セベンファクタ）を承認しました。どちらも同じ製造業者（LFB）によってウサギのミルクから製造されています。エプタコグベータは凝固因子VIIとほぼ同じであり、同様に機能します。^{[5] [16]}

ノボセブンは1999年3月に米国で使用が承認され、第VIII因子または第IX因子に対するインヒビターを有する血友病AまたはB患者の出血エピソードの治療に適応されました。^[9] 2006年10月に承認され、後天性血友病患者の出血エピソードの治療および外科的介入または侵襲的処置における出血の予防に適応されました。^[9]

ノボセブンRTは、室温で安定な製剤として2008年5月に米国での使用が承認されました。^[6] 2010年1月には、ラベルが更新され、ノボセブンRTを適応症以外で使用した場合に起こる重篤な血栓性有害事象に関する警告が追加されました。 ^{[6] [2]}

2020年4月、凝固因子VIIa（組換え）-jncw（セブンファクト）が米国で使用が承認されました。^{[10] [8]}

2022年5月、欧州医薬品庁（EMA ）のヒト用医薬品委員会（CHMP）は、出血性疾患の治療を目的とした医薬品セベンファクタの販売承認を推奨する肯定的な意見を採択した。^{[17] [5]}この医薬品の申請者は、フランス分画バイオテクノロジー研究所（LFB）である。^[17]エプタコグベータ（活性型）は、2022年7月にEUで医療用として承認された。^[5]

組み換え因子VIIaはイラク戦争中に重傷を負ったアメリカ軍兵士に日常的に使用され、多くの命を救ったとされているが、同時に深部静脈血栓症や肺塞栓症、予期せぬ脳卒中、心臓発作、死亡も多数引き起こした。^{[18] [19]}

• Croom KF、 McCormack PL (2008)。「組み換え因子 VIIa (エプタコグ アルファ): インヒビターを伴う先天性血友病、後天性血友病、およびその他の先天性出血性疾患におけるその使用のレビュー」。BioDrugs。22 (  2 ): 121–136。doi : 10.2165 / 00063030-200822020-00005。PMID 18345709。S2CID 25678733  。
• Ng HJ、Lee LH (2006)。「血友病患者の外科的出血および自然出血エピソードの治療における組換え活性化凝固因子 VII (rFVIIa)」。血管の健康とリスク管理。2 (4): 433–440。doi :  10.2147 / vhrm.2006.2.4.433。PMC 1994012。PMID 17323597。