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低分子量ヘパリン（LMWH ）は抗凝固薬の一種です。[ 1 ]血栓の予防、静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症および肺塞栓症）の治療、心筋梗塞の治療に使用されます。
ヘパリンは、凝固を阻害し血栓症を予防する天然由来の多糖類です。天然ヘパリンは、長さや分子量が異なる分子鎖から構成されています。分子量が5000～40,000ダルトン（Da）を超える様々な鎖が、多分散医薬品グレードのヘパリンを構成しています。[ 2 ]一方、低分子量ヘパリン（LMWH）は、短い多糖類鎖のみから構成されています。LMWHは、平均分子量が8000 Da未満で、かつ全鎖の少なくとも60%が8000 Da未満の分子量を持つヘパリン塩と定義されています。ポリマー状ヘパリンの分画または解重合の様々な方法により、これらが得られます。
主に豚の腸や牛の肺などの天然由来のヘパリンは、血栓症を予防するために治療的に投与することができる。しかし、天然または未分画ヘパリンの効果は、低分子量ヘパリンよりも予測しにくい。[ 3 ]
低分子量ヘパリン（LMWH）は皮下投与が可能で、 APTTモニタリングも不要なため、従来は未分画ヘパリン投与のために入院が必要だった深部静脈血栓症や肺塞栓症などの疾患を外来で治療することを可能にする。
LMWHは薬物動態と抗凝固作用がより予測可能であるため、大量肺塞栓症患者[ 4 ]および深部静脈血栓症の初期治療[ 5 ]には未分画ヘパリンよりもLMWHが推奨される。プラセボまたは無介入と比較して、LMWHおよび同様の抗凝固剤を使用した入院患者の予防的治療は、静脈血栓塞栓症、特に肺塞栓症のリスクを低減する。[ 6 ] [ 7 ]
最近では、これらの薬剤は急性冠症候群（ACS）の抗凝固剤として評価され、経皮的インターベンション（PCI）によって管理されている。[ 8 ] [ 9 ]
低分子量ヘパリン（LMWH）の使用は、極端な体重の患者や腎機能障害のある患者では綿密にモニタリングする必要があります。抗凝固療法のモニタリングには、抗第Xa因子活性が有用となる場合があります。LMWHは腎クリアランスを受けるため、末期腎不全の患者には適さない可能性があります。LMWHは、透析患者のカニューレやシャントの開存性を維持するためにも使用できます。
がん患者は静脈血栓塞栓症のリスクが高く、低分子量ヘパリン（LMWH）はこのリスクを軽減するために使用されます。[ 10 ] 2003年に発表されたCLOT試験では、悪性腫瘍および急性静脈血栓塞栓症の患者において、ダルテパリンはワルファリンよりも再発性塞栓イベントのリスクを軽減するのに効果的であることが示されました。[ 11 ]がん患者に対する長期治療の最初の少なくとも3～6か月間はLMWHを使用することが多くのガイドラインで推奨されており、現在では標準治療とみなされています。[ 10 ]
LMWH、ヘパリン、亜硫酸塩、ベンジルアルコールに対する既知のアレルギーのある患者、活動性の重度の出血のある患者、またはヘパリン誘発性血小板減少症（ヘパリン誘発性血小板減少症またはHITとも呼ばれる）の既往歴のある患者では、LMWHの使用を避けるべきである。高用量の治療は、脳出血や消化管出血などの急性出血には禁忌である。LMWHは未分画ヘパリンよりも排泄に腎機能の依存度が高いため、腎不全患者では生物学的半減期が延長する可能性がある。したがって、クレアチニンクリアランス率（CrCl）が30 mL/min未満の患者では、LMWHの使用を避ける必要があるかもしれない。[ 12 ]未分画ヘパリンを使用する以外に、用量を減らしたり、抗Xa活性をモニタリングして治療をガイドしたりすることが可能かもしれない。[ 3 ]
最も一般的な副作用には、重篤または致命的となる可能性のある出血、アレルギー反応、注射部位反応、肝酵素検査値の上昇などがありますが、通常は無症状です。[ 13 ]ヘパリンおよび低分子量ヘパリン（LMWH）は、ヘパリン誘発性血小板減少症として知られる血小板数の減少を伴うことがあります。13 2 つの形態が報告されています。臨床的に良性で非免疫性かつ可逆的な形態（ I 型）と、まれでより重篤な免疫介在性の形態、つまり II 型です。HIT II 型は、ヘパリンと血小板因子 4（PF4）の複合体を認識する自己抗体の形成によって引き起こされ、そのため、血栓性合併症の重大なリスクを伴います。発生率は推定が困難ですが、未分画ヘパリン（UFH）で治療された患者の最大 5%、または低分子量ヘパリン（LMWH）で治療された患者の約 1% に達する可能性があります。[ 13 ]
LMWHの抗血栓作用を中和する必要がある臨床状況では、プロタミンがヘパリンに結合することでヘパリンを中和する。[ 9 ]動物実験およびin vitro試験では、プロタミンがLMWHの抗トロンビン活性を中和し、aPTTおよびトロンビン時間を正常化することが示されている。しかし、プロタミンはLMWHの抗因子Xa活性を部分的にしか中和しないようである。ヘパリンの分子量がプロタミンとの相互作用に影響を与えるため、抗因子Xaの完全な中和が起こらないのは、製剤中のLMWH部分へのプロタミンの結合が減少したためと考えられる。プロタミンは、使用する際に高度な注意が必要な薬剤である。
LMWHの臨床試験では、通常、予測不可能な薬物動態を示す患者は除外されます。その結果、重度の肥満や進行した腎不全などのリスクのある患者では、分画ヘパリンの半減期が長いため、効果が低下します。[ 14 ]脊髄麻酔/穿刺を伴う処置を受ける患者、出血リスクが高い状態にある患者、またはヘパリン誘発性血小板減少症の既往歴のある患者には、LMWHを極めて慎重に使用する必要があります。
凝固カスケードは、血管損傷後の大量出血を防ぐための正常な生理的プロセスです。しかし残念ながら、血栓（血餅）が不要な時に形成されることがあります。例えば、長期の不動状態、手術、がんなどの高リスク状態は、血栓形成のリスクを高め、重大な結果を招く可能性があります。
凝固カスケードは、プロテアーゼが切断し、続いて次のプロテアーゼを活性化する一連のステップから構成されます。 [ 2 ]各プロテアーゼは、系列内の次のプロテアーゼの複数の分子を活性化できるため、この生物学的カスケードは増幅されます。これらの反応の結果、可溶性タンパク質であるフィブリノーゲンが不溶性のフィブリン糸に変換されます。フィブリン糸は血小板とともに安定した血栓を形成します。
アンチトロンビン（AT）はセリンプロテアーゼ阻害剤であり、凝固プロテアーゼの主要な血漿阻害剤です。[ 15 ] LMWHは、ペンタサッカライド配列を介してATに結合することで凝固プロセスを阻害します。この結合によりATの立体構造が変化し、活性化因子X（因子Xa ）を阻害する速度が増加します。解離すると、LMWHは別のアンチトロンビン分子に自由に結合し、その後、さらに多くの活性化因子Xを阻害することができます。ヘパリンによって活性化されたATとは異なり、LMWHによって活性化されたATはトロンビン（因子IIa）を阻害することはできませんが、凝固因子Xaのみを阻害することができます。
LMWHの効果は、部分トロンボプラスチン時間（PTT）または活性化凝固時間（ACT）検査では適切に測定できません。[ 16 ]代わりに、LMWH療法は、凝固時間ではなく抗因子Xa活性を測定する抗因子Xaアッセイによってモニタリングされます。抗因子Xaアッセイの方法論は、患者の血漿を既知量の過剰組換え因子Xと過剰アンチトロンビンに加えることです。患者の血漿中にヘパリンまたはLMWHが存在する場合、それらはアンチトロンビンに結合して因子Xと複合体を形成し、因子Xaになるのを阻害します。[ 17 ]残存因子Xaの量は、血漿中のヘパリン/LMWHの量に反比例します。残存因子Xaの量は、因子Xaの天然基質を模倣した発色基質を加えることによって検出されます。これにより、残存因子Xaがそれを切断し、分光光度計で検出できる着色化合物が放出されます。[ 17 ]患者の抗トロンビン欠乏は、反応中に過剰量の抗トロンビンが供給されるため、アッセイに影響を与えません。[ 17 ]結果は抗因子Xaの単位/mLで示され、高い値は血漿サンプル中の抗凝固レベルが高いことを示し、低い値は抗凝固レベルが低いことを示します。[ 17 ]
LMWHの治療目標範囲は約0.6～1.2 IU/mlです。LMWHは抗第Xa因子活性が70単位/mgで、抗第Xa因子活性と抗トロンビン活性の比は1.5以上です。[ 18 ]（表1参照）
表1 現在入手可能な低分子量ヘパリン製剤の分子量（MW）データと抗凝固活性。Gray Eら、2008年より改変。[ 19 ]
低分子量ヘパリンの製造には、ヘパリンの解重合のさまざまな方法が用いられています。[ 2 ] 以下にそれらを列挙します。
亜硝酸による脱アミノ化開裂により、生成されたオリゴ糖の還元末端に非天然型の無水マンノース残基が形成される。これは、図1に示すように、適切な還元剤を用いて無水マンニトールに変換することができる。
同様に、化学的および酵素的β脱離により、図2に示すように、非還元末端に不自然な不飽和ウロン酸残基（UA）が生じる。
さらに、低分子量ヘパリンは単純な二糖類から化学酵素的に合成することもできる。[ 20 ]
同様の製造プロセスで製造された低分子量ヘパリン（LMWH）間の比較結果は様々である。例えば、ダルテパリンとナドロパリンを比較すると、異なる製造プロセスで製造された製品よりも類似性が高いことが示唆される。しかし、エノキサパリンとチンザパリンを比較すると、化学的、物理的、生物学的特性において大きく異なっていることがわかる。
予想通り、全く異なるプロセスで製造された製品は、物理的、化学的、生物学的特性が異なります。[ 2 ] [ 15 ]したがって、解重合プロセスのわずかな変化が、特定の低分子量ヘパリンの構造または組成に大きな変化をもたらす可能性があります。
したがって、すべての低分子量ヘパリン（LMWH）において、最終LMWH製品の均一性と臨床結果の予測可能性を保証するために、厳密に定義された解重合手順が必要です。LMWHは生物由来製品であるため、生物学的または化学的汚染がないことを保証するために、厳格な製造手順に依存しています。したがって、製造されるLMWHの最高品質を確保し、患者の安全性を保証するために、厳格な品質保証手順を通じて厳格な製造慣行を採用することが不可欠です。これらの品質保証手順は、有効であるためには、原材料（粗ヘパリン）の採取から最終LMWH製品に至るまで実施する必要があります。
これらの既知の差異および潜在的な差異のため、米国食品医薬品局、欧州医薬品庁、世界保健機関を含むいくつかの組織は、LMWHを分子、構造、物理化学的特性、生物学的特性など多くの重要な側面で異なるため、臨床的に同等とみなすべきではない個別の製品とみなしています。[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]国際的なガイドラインによると、個々のLMWHの選択は、各適応症に対する実証済みの臨床的安全性と有効性に基づいて行うべきです。[ 13 ]したがって、治療中にLMWHから別のLMWHに切り替えることは、臨床診療では推奨されません。[ 24 ]
ヘパリン（すなわち「未分画ヘパリン」）との違いは以下のとおりです。
LMWHの商業特許が失効すると、ジェネリックまたはバイオシミラーのLMWHを販売できるようになります。米国食品医薬品局は、 2010年7月に最初の「ジェネリック」LMWHを承認しました。FDAは、患者を対象とした臨床試験を必要とせずに、ジェネリックLMWHの真正性を確立するために5つの分析および薬理学的基準を使用しました。[ 27 ]
規制の観点から、FDAはLMWH（インスリン、グルカゴン、ソマトロピンも含む）を、生物学的物質から作られている場合でも「ジェネリック」医薬品とみなしています。欧州医薬品庁はLMWHを生物学的製剤とみなしているため、バイオシミラーとしての規制上の承認はFDAとは異なるアプローチで行われます。[ 28 ] [ 29 ]