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代謝機能障害関連脂肪肝疾患（MASLD）は、以前は非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）として知られていましたが、[ a ]慢性肝疾患の一種です。この疾患は、肝臓に過剰な脂肪が蓄積（肝脂肪症）し、少なくとも1つの代謝リスク因子がある場合に診断されます。 [ 1 ] [ 3 ] [ 4 ]アルコール摂取量が増加している場合は、MetALD、つまり代謝機能障害およびアルコール関連肝疾患という用語が使用され、アルコールが脂肪肝疾患の主な原因であるアルコール関連肝疾患（ALD）とは区別されます。[ 1 ] [ 12 ]非アルコール性脂肪肝( NAFL ) および非アルコール性脂肪性肝炎( NASH、現在は代謝機能障害関連脂肪性肝炎、MASHとして知られています ) という 用語は、異なる重症度を説明するために使用されてきました。後者は、さらなる肝臓の炎症の存在を示しています。[ 4 ] [ 5 ] [ 8 ] MASLD は MASH に進行する可能性があり、進行リスクは年間 7～35% と推定されています。MASH は、特に健康的な食事、運動、および投薬により、MASLD に退縮することもあります。[ 13 ] MASLD と MASH の両方には、肝硬変、肝臓がん、肝不全 などの肝臓関連の合併症、および心血管疾患などの肝臓非依存性の合併症があります。[ 13 ] [ 4 ] [ 14 ]これらの合併症は、MASH でより一般的です。[ 13 ]
肥満と2型糖尿病はMASLDの強い危険因子です。[ 7 ]その他の危険因子には、過体重、メタボリックシンドローム（腹部肥満、高血圧、高血糖、高血清トリグリセリド、低血清HDLコレステロールの5つの医学的状態のうち少なくとも3つと定義される）、フルクトースの多い食事、高齢などがあります。[ 4 ] [ 8 ]脂肪肝の他の潜在的な原因を除外した後、肝臓のサンプルを採取することで診断を確定できます。[ 3 ] [ 7 ] [ 8 ]
MASLD の治療は、食事療法と運動による減量です。 [ 5 ] [ 15 ] [ 16 ]肥満外科手術は、重症例を改善または解消することができます。[ 15 ] [ 17 ] SGLT-2 阻害薬、GLP-1 作動薬、ピオグリタゾン、ビタミン EがMASLD の治療に有効であるという証拠がいくつかあります。 [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] 2024 年 3 月に、レスメチロムはMASH に対する最初の FDA 承認薬となりました。[ 21 ] EU での承認は 2025 年 8 月に続きました。[ 22 ] MASH 患者は、年間死亡リスクが 2.6% 増加します。[ 5 ]
MASLDは世界で最も一般的な肝疾患であり、約25～38%の人が罹患しており、その有病率は上昇傾向にあります。[ 23 ] [ 13 ]米国などの先進国では非常に一般的で、 2017年には約7500万～1億人のアメリカ人が罹患しました。 [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]肥満者の90%以上、糖尿病患者の60% 、標準体重者の最大20%がMASLDを発症します。[ 28 ] [ 29 ] MASLDは慢性肝疾患の主な原因であり[ 27 ] [ 28 ] 、 2017年には米国とヨーロッパで肝移植の2番目に多い理由でした。 [ 15 ]ヨーロッパでは約20～25%の人がMASLDを患っています。[ 17 ]米国では、成人の 30% ～ 40% が MASLD を患っており、成人の約 3% ～ 12% が MASH を患っていると推定されています。[ 4 ] 2016 年の米国の年間経済負担は約 1,030 億米ドルでした。[ 28 ]
2023年現在、脂肪肝疾患（SLD）は、肝細胞の5%以上に脂肪が蓄積（肝脂肪症）する様々な疾患サブカテゴリーを包括する総称として採用されています。少なくとも1つの代謝リスク因子が存在する場合、その状態は代謝機能障害関連脂肪肝疾患（MASLD ）と呼ばれます。さらにアルコール摂取量が増加している場合は、 MetALD （代謝機能障害およびアルコール関連肝疾患）という用語が使用されます。これは、アルコールが脂肪肝疾患の主な原因であるアルコール関連肝疾患（ALD ）とは区別されます。したがって、MASLDは、特発性SLD、薬剤性肝障害（DILI）、単一遺伝子疾患などの他の原因（病因）とは区別されます。
様々なメカニズムや肝臓への障害により、SLDは脂肪肝炎（ MASH ）へと進行する可能性があり、MASHは脂肪肝に炎症や線維化が合併した状態である。[ 1 ] MASHはその後、肝硬変や肝細胞癌などの合併症を引き起こす可能性がある。[ 3 ] [ 5 ] [ 30 ]
MASLDの患者は目立った症状がないことが多く、定期的な血液検査や無関係な腹部画像検査、肝生検で発見されることが多い。[ 5 ] [ 30 ]場合によっては、疲労感、倦怠感、右上腹部の鈍い不快感など、肝機能障害に関連する症状を引き起こすことがある。皮膚の軽度の黄変が起こることもあるが、これはまれである。[ 31 ] MASHは肝機能を著しく損ない、肝硬変、肝不全、肝癌につながる可能性がある。[ 5 ]
この病態は、2型糖尿病、インスリン抵抗性、およびメタボリックシンドローム（腹部肥満、高血圧、高血糖、高血清トリグリセリド、低血清高密度リポタンパク質の5つの医学的状態のうち少なくとも3つと定義される）と強く関連しているか、またはそれらによって引き起こされます。また、ホルモン障害（汎下垂体機能低下症、甲状腺機能低下症、性腺機能低下症、多嚢胞性卵巣症候群）、持続的なトランスアミナーゼの上昇、加齢、および閉塞性睡眠時無呼吸による低酸素症とも関連しています。これらの状態の一部は、病気の進行を予測します。[ 3 ] [ 7 ] [ 14 ] [ 32 ] [ 24 ] [ 28 ] [ 33 ]
Most normal-weight people with MASLD ("lean MASLD") have impaired insulin sensitivity, are sedentary, and have increased cardiovascular disease risk and increased liver lipid levels. These are the consequences of a decreased capacity for storing fat and reduced mitochondrial function in fat and increased hepatic de novo lipogenesis.[7][28] A recent systematic review reported an increased risk of severe COVID-19 infection in MASLD patients, but no difference in mortality was observed between MASLD and non-MASLD patients.[34]
Two-thirds of families with a history of type 2 diabetes report more than one family member having MASLD. There is a higher risk of fibrosis for family members where someone was diagnosed with MASH.[30] Asian populations are more susceptible to metabolic syndrome and MASLD than their Western counterparts.[7] Hispanic persons have a higher prevalence of MASLD than white individuals, whereas the lowest prevalence is observed in black individuals.[28] MASLD is twice as prevalent in men as in women,[5] which might be explained by lower levels of estrogen in men.[35]
Genetic variations in two genes are associated with MASLD: non-synonymous single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in PNPLA3 and TM6SF2.[36] Both correlate with MASLD presence and severity, but their roles for diagnosis remain unclear.[28][37] Although MASLD has a genetic component, the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) does not recommend screening family members as there is not enough confirmation of heritability,[5] although there is some evidence from familial aggregation and twin studies.[28]
アジア太平洋MASLDワーキンググループ（APWG）によると、過栄養はMASLDおよびMASHの主要な要因であり、特に痩せ型MASLDにおいて顕著である。[ 7 ]食事の構成と量、特にオメガ6脂肪酸とフルクトースは、MASLからMASHおよび線維化への疾患進行において重要な役割を果たす。[ 38 ] [ 39 ]コリン欠乏はMASLDの発症につながる可能性がある。[ 40 ]
加工肉、赤身肉、内臓肉の摂取量が多いほど、MASLD の発症リスクが高くなることが報告されている。[ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]また、卵も MASLD の発症と関連しているという研究もある。[ 44 ] [ 45 ]一方、豆類やナッツなどの健康的な植物性食品は、MASLD の発症リスクが低いことが研究で明らかになっている。[ 46 ] [ 47 ] 2 つの研究では、健康的な植物性食品が豊富で動物性食品が少ない健康的な植物ベースの食事は、BMI を調整した後でも、MASLD の発症リスクが低いことが分かっている。[ 48 ] [ 49 ]
習慣的ないびきは、MASLD のリスク因子となる可能性があります。重度のいびきは、より深刻な呼吸状態である閉塞性睡眠時無呼吸(OSA) の存在を示すことがよくあります。気道の閉塞または狭窄は、たとえ一時的であっても、体内の血液中の酸素レベルの低下を引き起こす可能性があります。これは、組織の炎症、インスリン抵抗性の増加、肝障害など、体内のさまざまな変化を引き起こす可能性があります。 [ 50 ]前向きコホート研究では、習慣的ないびきと MASLD の発症との関連性が有意であることがわかりました。この傾向は、痩せた人で最も顕著であると指摘されています。[ 51 ]
The liver is responsive to estrogen. Animal models of estrogen deficiency accumulate liver fat as well as inflammation and fibrosis.[52] The protective effect of estrogen is the usual explanation to why women have a much lower incidence of MASLD than men, before menopause.[53] On the other hand, women with an earlier age at menopause are at increased risk for MASLD,[54] and post-menopausal women with MASLD are at greater risk to develop severe fibrosis.[55] Studies of various forms of menopausal hormone replacement therapy as potential treatment for MASLD, have yielded conflicting results.[52]
The primary characteristic of MASLD is the accumulation of lipids in the liver, largely in the form of triglycerides.[23] However, the mechanisms by which triglycerides accumulate and the reasons that accumulation can lead to liver dysfunction are complex and incompletely understood.[23][56][57] MASLD can include steatosis along with varied signs of liver injury: either lobular or portal inflammation (a form of liver injury) or ballooning degeneration. Similarly, MASH can include histological features such as portal inflammation, polymorphonuclear cell infiltrates, Mallory bodies, apoptotic bodies, clear vacuolated nuclei, microvesicular steatosis, megamitochondria, and perisinusoidal fibrosis.[17] Hepatocyte death via apoptosis or necroptosis is increased in MASH compared with simple steatosis, and inflammation is a hallmark of MASH.[37] The degree of inflammation can be correlated to the number of inflammatory foci. Various definitions exist for an inflammatory focus, but one defines it as the presence of more than four mononuclear cells in proximity within the hepatic parenchyma.[58]
議論されているメカニズムの1つは、肝脂肪症がさらなる損傷、つまりセカンドヒットの後に炎症を伴う脂肪症に進行するというものです。酸化ストレス、ホルモンバランスの乱れ、ミトコンドリアの異常は、この「セカンドヒット」現象の潜在的な原因です。[ 30 ]マルチプルヒットと呼ばれる別の栄養ゲノミクスモデルは、セカンドヒットモデルを拡張し、複数の疾患バイオマーカーと遺伝子や栄養などの因子がMASLDとMASHの進行に影響を与えることを示唆しています。このモデルは、これらの因子を使用して、MASLD病理の進化に対するライフスタイルの変化と遺伝の影響を予測しようとしています。[ 59 ]多くの研究者は、MASLDは肝臓以外の臓器や調節経路に影響を与え、またそれらから影響を受けるため、多系統疾患であると説明しています。 [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ]
MASLD患者では肝臓に老化細胞が蓄積することが認められる。 [ 63 ]マウスでは、肝臓の老化肝細胞により肝臓の脂肪沈着が増加する。[ 63 ] MASLDマウスを老化細胞除去剤で治療すると、肝脂肪症が軽減することが示されている。[ 63 ]
マウスモデルにおける遺伝子ノックアウト研究に基づき、他の多くの病原性因子の中でも、 TGFβシグナルがMASHの進行を促進する上で重要な役割を果たしている可能性が示唆されている。 [ 64 ]
非アルコール性脂肪肝疾患とアルコール性脂肪肝疾患は組織学的特徴が類似しており、共通の病原経路を共有している可能性が示唆される。実験室研究では、高フルクトース濃度は新規脂肪生成を刺激し、脂肪のβ酸化を減少させることにより、肝臓への脂肪蓄積を促進する。 [ 23 ]糖であるグルコースとは異なり、フルクトキナーゼという酵素はフルクトースを急速に代謝する。これにより、細胞内アデノシン三リン酸（ATP）レベルが低下する。 [ 23 ] ATPの減少は、肝臓における酸化ストレスの増加、適切なタンパク質合成およびミトコンドリア機能の障害を引き起こす。[ 23 ]
インスリン抵抗性は、いくつかの方法で肝臓への毒性脂肪の蓄積に寄与します。まず、脂肪組織から血液への遊離脂肪酸（FFA）の放出を促進します。通常、脂肪組織は脂質をトリグリセリドの形で貯蔵し、インスリンが低いときにゆっくりと血流に放出します。肥満や2型糖尿病患者などのインスリン抵抗性脂肪組織では、より多くのトリグリセリドがFFAに分解されて血流に放出され、肝臓による取り込みが促進されます。[ 23 ]第二に、インスリンは、新規脂肪生成を介して肝臓での新規FFAの生成を促進します。この肝臓脂肪の生成は、他の組織がインスリン抵抗性であっても、インスリンによって刺激され続けます。[ 23 ]これらのFFAは肝臓でトリグリセリドに再結合され、肝臓に蓄積された脂肪の主要成分を形成します。[ 23 ]肝臓トリグリセリド蓄積に寄与する遊離脂肪酸の3つの供給源は、血流中を循環する遊離脂肪酸（59%）、フルクトースやグルコースなどの炭水化物由来の遊離脂肪酸（26%）、および食事（14%）である。[ 23 ]肝臓にトリグリセリドが蓄積しても、肝組織に直接毒性はない。[ 23 ]その代わりに、ジアシルグリセロール、リン脂質、セラミド、遊離コレステロールなど、肝臓に存在する他の脂質サブタイプのプロファイルの変化が、MASLDの病因においてより重要な役割を果たしている。[ 23 ]
MASLD が進行して MASH に至ると、脂肪組織と肝臓のインスリン抵抗性がさらに促進され、インスリン抵抗性、肝臓の脂肪蓄積、炎症の悪循環が生じます。[ 23 ]脂肪組織の機能不全は、 MASLD 患者におけるインスリン感受性アディポカインであるアディポネクチンの分泌も減少させます。[23] アディポネクチンには肝臓を保護するいくつかの特性があります。[ 23 ]これらの特性には、肝臓の脂肪代謝の改善、新規脂肪生成の減少、肝臓でのグルコース産生の減少、抗炎症作用、抗線維化作用が含まれます。[ 23 ]骨格筋のインスリン抵抗性も MASLD に関与している可能性があります。インスリン抵抗性のある骨格筋は、食後に血流からグルコースを取り込む効率が劣ります。[ 23 ]この非効率的なグルコース取り込みは、骨格筋のグリコーゲン貯蔵庫で使用される予定のグルコースから、肝臓での新規脂肪生成の基質として使用されるグルコースへと、消費された炭水化物の再分配を促進する。 [ 23 ]
腸内細菌叢の乱れは、MASLD のリスクにいくつかの方法で影響を与えるようです。[ 65 ] MASH の人は、血中エタノールとPseudomonadota (アルコールを産生する)のレベルが上昇することがあり、ディスバイオシスがこの上昇のメカニズムとして提案されています。[ 66 ]腸内細菌叢の構成の変化は、MASLD のリスクにいくつかの方法で影響を与える可能性があります。これらの変化は、腸組織の透過性を高め、それによって肝臓が有害物質 (転座した細菌、細菌毒素、炎症性化学信号など) にさらされる機会を増やすようです。これらの有害物質の肝臓への輸送が増加すると、肝臓の炎症が促進され、栄養素とカロリーの吸収が促進され、コリン代謝が変化します。[ 66 ] [ 67 ] [ 68 ]酪酸を産生する腸内細菌のレベルが高いと保護的になる可能性があります。[ 66 ]
マクロ栄養素の過剰摂取は腸の炎症や恒常性の乱れに寄与し、微量栄養素も関与している可能性がある。[ 69 ]体重や危険因子を減らすことに加えて、生活習慣の変化は腸内細菌叢に良い変化をもたらす可能性がある。[ 70 ]特に、動物実験では西洋型の高脂肪・低多様性食と低脂肪・高多様性食を比較することが多いため、食事の多様性が重要な役割を果たしている可能性がある。[ 71 ]肥満手術後の健康上の利点には、腸管透過性を高めることによる腸内細菌叢の変化も関係している可能性がある。[ 71 ]
MASFLDは、過剰なアルコール摂取（米国では男性で週21標準ドリンク以上、女性で週14標準ドリンク以上、英国およびEUでは 男性で1日30g以上、女性で1日20g以上、アジア太平洋地域では男性で週140g以上、女性で週70g以上）、薬物、毒素、ウイルスによる肝障害、栄養欠乏、内分泌疾患など、他の要因では説明できない肝臓の過剰な脂肪の存在によって定義されます。実際には、診断は臨床症状と患者が報告した大量のアルコール摂取がないことを基準に行われることが多いですが、これは信頼性の低い診断方法です。[ 3 ] [ 5 ] [ 7 ] [ 72 ] [ 17 ] [ 73 ]
少なくとも 5% の脂肪肝の存在は、MASLD と MASH の両方に共通しています。 著しい小葉性炎症と、バルーニングやマロリー硝子様などの肝細胞障害は、MASH でのみ発生します。 MASLD の症例の大部分は、炎症が最小限またはまったくありません。[ 3 ] [ 5 ] [ 7 ]中心周囲線維症と類洞周囲線維症は成人発症の MASH でより頻繁に発生しますが、門脈線維症は、この疾患の小児でより一般的です。 MASH は、MASLD のより進行した段階を表し、心血管イベント、肝硬変、または肝細胞癌などのより悪い転帰と関連しています。[ 13 ]
肝機能検査は異常を示すことがありますが、進行した疾患でも正常範囲内にとどまることがよくあります。[ 14 ] [ 72 ] [ 28 ]診断を確定するのに役立つその他の血液検査には、赤血球沈降速度、血清グルコース、アルブミンなどがあります。肝臓は血液凝固に使用されるタンパク質を作るのに重要なので、凝固関連の検査、特にプロトロンビン時間が頻繁に行われます。脂肪肝に伴う炎症性損傷（脂肪性肝炎）のある人では、通常、血液検査を使用して特定の種類のウイルス性肝炎や自己免疫疾患を除外します。甲状腺機能低下はMASHの人に多く見られ、甲状腺刺激ホルモンを測定することで検出されます。[ 74 ]
血液検査ではMASLDを診断することはできませんが、循環血清中の肝線維化バイオマーカーは、肝線維化および肝硬変の診断において中程度の推定値を提供できます。血液中のトランスアミナーゼ肝酵素アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）と血小板の比率であるAST/血小板比指数（APRIスコア）およびFibrotestは、アジア太平洋肝臓学会（APASL）によって肝硬変の推奨される非侵襲的検査として推奨されています。[ 75 ] FIB-4スコアやMASFLD線維化スコアなどの他のいくつかのスコアも肝臓の線維化の負担を反映することができ、[ 76 ]これまでの研究では、これらのスコアが将来の死亡率および肝癌の発症を予測できることが確認されています。[ 77 ]今後の研究では、MASLDおよびMASH肝臓をより正確に反映する血漿バイオマーカーをよりよく理解し特定するための研究が行われています。[ 78 ]
肝臓の超音波検査や磁気共鳴画像法（MRI）では脂肪肝は診断できますが、線維化は診断できません。[79] 超音波検査による早期肝硬変の検出は、他の診断法で確認することが推奨されています。[ 75 ]欧州肝臓学会（EASL）は、MASFLDが疑われる場合は常に脂肪肝のスクリーニングを推奨しています。これは疾患の進行の強力な予測因子であり、将来の2型糖尿病、心血管イベント、高血圧を予測するからです。[ 17 ]これらの非侵襲的な方法はMASFLDのスクリーニングに使用できますが、肝生検のみが肝病理を定義できるため、MASFLDやMASHの臨床試験では肝生検の代替として認められていません。[ 7 ] [ 15 ]
超音波エラストグラフィーは、小児および成人における肝線維症の病期分類およびMASHの鑑別に有効なツールである。[ 80 ] [ 13 ]
コンピュータ断層撮影と磁気共鳴画像法は、従来の超音波検査よりも肝硬変の検出においてより正確である。[ 75 ]
肝線維症および肝硬変の初期評価には、一過性エラストグラフィが推奨され、合併症および予後の予測に役立ちます。 [ 81 ]非アルコール性脂肪性肝疾患患者の脂肪肝および線維症の診断には、制御減衰パラメータを用いた一過性エラストグラフィの評価が推奨されていますが[ 81 ] 、脂肪肝、高BMI、肝線維症の低量、肋骨間の狭い空間、門脈圧亢進症 などの制限因子が存在する場合は、結果の解釈を慎重に検討する必要があります。 [ 82 ]一過性エラストグラフィは肝生検の代替にはなりません。[ 75 ]
磁気共鳴エラストグラフィ（MRE）は、肝線維化を正確に評価できる確立された方法であり、APASL、AGA、ACR、AASLDによって推奨されています。[ 75 ] MREは、BMIや炎症に関係なくMASFLDの線維化を検出する優れた精度を持ち、超音波検査や血液検査と比較して、MASFLDとそのMASHへの進行を診断するためのより信頼性の高い代替手段として提案されています。[ 31 ] [ 37 ] [ 83 ] [ 84 ]
肝生検（組織検査）は、 MASLDとMASHを他の肝疾患から明確に診断および区別する唯一の広く受け入れられている検査（ゴールドスタンダード）です。炎症の重症度とそれに伴う線維化を評価するために使用できます。しかし、MASLDに罹患している人のほとんどは無症状である可能性が高いため、肝生検はルーチン診断にはリスクが高すぎるため、肝臓超音波検査や肝臓MRIなどの他の方法が好まれます。若年者の場合、ガイドラインでは肝臓超音波検査が推奨されていますが、生検が最良の証拠です。[ 5 ] [ 7 ] [ 72 ] [ 31 ]肝生検は、肝線維化を検出してその進行を評価するためのゴールドスタンダードでもあります。[ 75 ]通常の肝機能血液検査はMASLDを検出するのに十分な感度がなく、生検はMASLDとMASHを確実に区別できる唯一の手順です。[ 17 ]
肝組織を採取するための肝生検法はいくつかあります。経皮的肝生検が最も一般的な方法です。経皮的アプローチに禁忌がある人の場合、手術中または腹腔鏡検査中に経静脈的に生検を行うこともできます。肝生検は、リアルタイムまたは非リアルタイムで画像誘導下で行うこともでき、既知の肝病変のある人、癒着がある可能性のある過去の腹腔内手術を受けた人、打診が困難な小さな肝臓、肥満の人、明らかな腹水のある人など、いくつかの臨床状況で推奨されます。[ 75 ]
AASLDのガイドラインによると、MASLD患者で脂肪性肝炎（進行性線維化の有無を問わず）のリスクが高い場合は肝生検を検討してもよいが、他のすべての慢性肝疾患（アルコール性肝疾患など）が除外されている場合に限る。メタボリックシンドローム、MASLD線維化スコア（FIB-4）、または肝硬度（振動制御過渡エラストグラフィまたはMREで測定）の存在は、脂肪性肝炎または進行性線維化のリスクが高い個人を特定することができる。[ 5 ]
MASLDは、罹患者が過体重であるかどうかにかかわらず治療が必要です。[ 7 ] MASLDは予防可能な死因です。[ 27 ]ガイドラインは、米国肝臓病学会（AASLD）、米国臨床内分泌学会（AACE）、国立医療技術評価機構（NICE）、欧州肝臓学会（EASL）、およびアジア太平洋MASFLDワーキンググループから入手できます。[ 5 ] [ 7 ] [ 15 ] [ 72 ] [ 17 ] [ 86 ] [ 87 ]
体重減少は、MASLD および MASH の最も効果的な治療法です。体重の 5% ～ 10% の減少が推奨されており、肝障害の退縮が認められています。10% ～ 40% の体重減少は、肝硬変を伴わずに MASH を完全に回復させます。生検に基づく研究では、10% を超える体重減少は、90% の人の MASH の解消と関連していました。[ 88 ] [ 89 ]構造化された体重減少プログラムは、アドバイスのみの場合と比較して、MASLD の人がより多くの体重を減らすのに役立ちます。この種のプログラムは、血液検査、超音波、画像診断、または肝生検によって測定される MASLD の改善にもつながります。生活習慣の介入と体重減少により線維化は改善しますが、肝硬変の改善に関するエビデンスは限られています。[ 7 ] [ 15 ] [ 86 ] [ 90 ] [ 89 ]
食事と運動のどちらか一方だけではなく、両方を組み合わせることで、MASLD の管理とインスリン抵抗性の軽減に役立つようです。[ 5 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 91 ] [ 92 ]認知行動療法などの動機付けサポートは、MASLD のほとんどの人が自分の状態を病気として認識していないため、変化への動機付けが低いことから役立ちます。[ 5 ] [ 14 ] [ 72 ] [ 17 ] [ 56 ]
高強度の行動療法による減量（食事と運動の組み合わせ）は、低強度のものよりも大きな減量効果をもたらす可能性がある。2019年の系統的レビューでは、MASLDの管理にこれらの療法を推奨するようガイドラインを更新することが提案された。減量はバイオマーカーの改善、MASLDの重症度、MASHのリスク低下と関連しているが、長期的な健康への影響は不明である。[ 90 ]
2021年に実施された1～28ヶ月間の試験のメタ分析では、生活習慣の改善や栄養補助食品が、非アルコール性脂肪性肝疾患患者の死亡率、肝硬変、肝不全、肝移植、肝細胞癌に影響を与えるという証拠は限られていることが判明しました。著者らは、追跡期間が5～10年未満の試験では臨床転帰の違いが明らかになる可能性は低く、サンプルサイズはこれまで使用されてきたものよりもはるかに大きくする必要があると述べています。[ 93 ] [ 94 ]
MASFLDの治療には、通常、栄養状態の改善とカロリー制限に関するカウンセリングが含まれます。[ 14 ] [ 86 ] [ 95 ] MASFLDの人は、中程度から低炭水化物の食事と低脂肪の食事から恩恵を受けることができます。[ 14 ] [ 96 ]地中海食も、体重減少とは無関係に、MASH誘発性炎症と線維化の減少を伴う6週間の研究で有望な結果を示しました。[ 14 ] [ 17 ] [ 92 ] [ 97 ]暫定的な証拠は、過体重ではない脂肪肝の人に対する食事介入を支持しています。[ 98 ]
EASLは、通常の1日の食事よりも1週間あたり500～1000kcal少ないエネルギー制限、肥満/過体重のMASLDでは7～10%の減量目標、低～中程度の脂肪と中～高炭水化物の食事、または地中海食のような低炭水化物ケトジェニック食または高タンパク質食、そして果糖を含むすべての飲料と食品を避けることを推奨しています。[ 17 ]
アルコールは悪化要因であり、AASLD は MASFLD または MASH の患者はアルコール摂取を避けることを推奨しています。[ 5 ] [ 14 ] [ 72 ] [ 99 ] EASL は、男性は 30g/日未満、女性は 20g/日未満のアルコール摂取を許可しています。[ 17 ] MASFLD 治療におけるコーヒー摂取の役割は不明です。いくつかの研究では、定期的なコーヒー摂取が保護効果を持つ可能性があることが示されています。[ 17 ] [ 100 ] [ 101 ]
研究では、腸内に生息する微生物（マイクロバイオータ）とMASLDとの関連性が示唆されている。レビューでは、プロバイオティクスおよびシンバイオティクス（プロバイオティクスとプレバイオティクスの組み合わせ）の使用が、MASLD患者における肝臓特異的な肝炎症マーカー、肝硬度の測定値、および脂肪肝の改善と関連していることが報告されている。[ 102 ] [ 103 ]
ビタミン E はMASLD 患者の確立された肝線維化を改善しませんが、MASLD 患者の一部では肝機能の特定のマーカーを改善し、肝臓の炎症と脂肪を減らすようです。[ 5 ] [ 14 ] [ 72 ]アジア太平洋作業部会は、ビタミン E は肝状態とアミノトランスフェラーゼ値を改善する可能性があるが、糖尿病や肝硬変のない MASH の成人に限られると助言しています。[ 15 ] NICE ガイドラインでは、糖尿病の有無にかかわらず、進行した肝線維化を伴う MASFLD の小児および成人に対してビタミン E を選択肢として推奨しています。[ 14 ] [ 72 ]
体重減少はMASLDを改善する可能性があり、特に肥満または過体重の人に推奨されます。[ 104 ] [ 105 ] [ 106 ] MASLDの過体重の人にも、他の肥満および過体重の人と同様の身体活動と食事が推奨されます。 [ 72 ] [ 92 ]身体活動は、食事療法（カロリー摂取量を減らすため）よりも体重減少には重要ではありませんが、[ 56 ] NICEは、全体的な体重減少がなくても、肝臓の脂肪を減らすために身体活動を推奨しています。[ 14 ] [ 72 ]運動または食事による体重減少は、肝臓の脂肪を減らし、MASHと線維化の寛解を助ける最も効果的な方法です。[ 56 ]運動だけで肝脂肪症を予防または軽減することはできますが、肝臓の他のすべての側面を改善できるかどうかは不明です。したがって、食事と運動を組み合わせたアプローチが推奨されます。[ 5 ] [ 16 ]有酸素運動は抵抗トレーニングよりも効果的である可能性があるが、矛盾する結果もある。[ 14 ] [ 107 ]高強度の運動のみが MASLD が MASH または進行した線維化に発展する可能性を低下させたため、中程度のトレーニングよりも激しいトレーニングが望ましい。[ 14 ] [ 108 ] EASL は、 中程度の強度の有酸素運動または抵抗トレーニングを 3 ～ 5 回のセッションで 150 ～ 200 分/週することを推奨している。どちらも肝臓の脂肪を効果的に減少させるため、長期的に継続できる持続可能な身体活動に対する個人の好みを考慮した身体活動への実際的なアプローチが望ましい。以前のレベルよりも身体活動を増やすことは、座りっぱなしの状態を維持するよりも良い。[ 17 ]
薬物療法は主に肝疾患の改善を目的としており、一般的には生検でMASHと線維化が確認された患者に限られます。[ 5 ] [ 72 ] [ 17 ]
フェノフィブラートは、肥満や糖尿病の人によく見られるMASLD患者の血清トリグリセリド値を低下させる最も効果的な薬の1つです。5つのランダム化比較試験のデータのメタアナリシスでは、フェノフィブラートはMASLD患者に安全に使用できることがわかりました。血清トリグリセリドを低下させる効果は、アトルバスタチン、オメガ3脂肪酸、ピオグリタゾンよりも優れていました。[ 109 ]
インスリン感受性改善薬（メトホルミンやチアゾリジンジオン、例えばピオグリタゾン）は、肝機能を直接改善するものではないため、MASLD に対しては特に推奨されていません。糖尿病患者の場合、リスクを慎重に評価した上で、インスリン抵抗性や合併症のリスクを軽減するために適応となることがあります。[ 5 ] [ 15 ]実際、チアゾリジンジオン系薬剤に関連する副作用（骨減少症、骨折リスクの増加、体液貯留、うっ血性心不全、膀胱癌、長期的な体重増加など）により、その使用は制限されています。[ 14 ] [ 110 ] [ 111 ]これらの副作用のため、AASLD は生検で MASH と診断された患者にのみピオグリタゾンの使用を推奨しており、アジア太平洋ワーキンググループは糖尿病の問題が既知の MASLD 患者にのみ推奨しています。しかし、AASLDはメトホルミンの使用を推奨していません。メトホルミンが肝組織を改善するかどうかについては研究結果が確定していないためです。インスリン抵抗性と血清アミノトランスフェラーゼは改善しましたが、MASHの改善にはつながりませんでした。[ 5 ] NICEはピオグリタゾンに関してAASLDと同様のガイドラインを提供しており、糖尿病の有無にかかわらず、進行性肝線維症の成人に対して二次医療で投与することを推奨しています。[ 72 ]
Glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1s) are at least as effective as pioglitazone and Vitamin E and significantly reduce steatosis, ballooning necrosis, lobular inflammation, and fibrosis according to a 2023 systematic review.[19] Dual glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) agonists appear to be effective treatments; tirzepatide was more effective than placebo for resolution of MASH without worsening of fibrosis in patients with biopsy-confirmed MASH and stage F2 or F3 (moderate or severe) fibrosis when given once-weekly for 52 weeks,[112] while survodutide decreased liver fat content and improved fibrosis compared to placebo (32% of people had MASH resolution or at least 1 level of improvement in their fibrosis scores), although with more frequent adverse effects of nausea, diarrhea, and vomiting[113][13]
SGLT-2 inhibitors were associated with MASH resolution in 23% of people, reduced liver fat content on non-invasive testing (MRI), and a 45% reduction in fibrosis after 24 weeks of therapy.[13] Long-term use of SGLT-2 inhibitors may also be associated with a lower risk of liver-related complications and death from liver disease as compared to GLP-1 receptor agonists.[114][13]
Statin medications appear to improve liver histology and markers of liver biochemistry in people with MASLD. Since people with MASFLD are at a higher risk of cardiovascular disease, statin treatment is indicated. People with MASFLD are not at higher risk for serious liver injury from statins, according to AASLD and EASL. However, even if statins are safe to use in people with MASH cirrhosis, the AASLD suggests avoiding them in people with decompensated cirrhosis.[5][17][115] Guidelines recommend statins to treat dyslipidemia for people with MASLD. According to NICE guidelines, statins can continue unless liver enzyme levels double within three months of starting statins.[72] Treatment with pentoxifylline is not recommended.[15]
オメガ3脂肪酸は肝臓の脂肪を減らし、血中脂質プロファイルを改善する可能性があるが、肝臓の組織像（線維症、肝硬変、癌）を改善するようには見えない。[ 15 ] NICEは、ランダム化試験の結果が決定的ではないため、オメガ3脂肪酸の補給を推奨していない。[ 14 ] [ 72 ]以前のシステマティックレビューでは、MASFLD/MASH患者に1 日1グラム以上の用量（中央値4 グラム/日、中央値6ヶ月の治療期間 ）でオメガ3脂肪酸を補給すると、肝臓の脂肪の改善と関連していることがわかった。[ 56 ] [ 116 ] AASLDガイドラインによると、「オメガ3脂肪酸はMASFLDまたはMASHの特定の治療として使用すべきではないが、 MASFLD患者の高トリグリセリド血症の治療には考慮される可能性がある」。 [ 5 ]
肝臓を標的とする甲状腺ホルモン受容体β選択的アゴニストであるレスメチロムは、非肝硬変性代謝機能障害関連脂肪性肝炎および中等度から進行した線維化の治療薬として、2024年3月に米国で条件付きで承認された。[ 117 ] [ 118 ] [ 119 ]レスメチロムは、MASHの解消または線維化の退縮率の増加と関連しており、脂質レベルも改善した。[ 13 ]
2025年8月、米国食品医薬品局は、中等度から進行した線維化（肝臓の過剰な瘢痕組織）を有する成人の代謝性脂肪性肝炎の治療にセマグルチドの適応を拡大しました。 [ 120 ] 72週間の試験では、プラセボと比較してセマグルチドはMASHの寛解と関連していました。MASHが寛解した人の割合は32.7%でした（プラセボでは16%）。セマグルチドは肝線維化をより軽度な段階に退縮させる可能性もあります。別の試験では、63%の人がMASHを完全に寛解し、36.8%の人が少なくとも1段階、より軽度な肝線維化の段階に退縮したことが示されました。セマグルチドは、MASHの試験で13%の体重減少と、MASLDとMASHの両方で保護的ないくつかの代謝因子（ヘモグロビンA1c（血糖値）など）の改善とも関連していました。[ 13 ]
肥満手術は、MASLD を伴う肥満および糖尿病患者が体重減少を促し、線維化を含む MASH 炎症を軽減または解消し、寿命を延ばすための効果的な方法です。[ 14 ] [ 15 ] [ 17 ] [ 56 ] [ 121 ] [ 122 ] AASLD の場合、肥満手術は、経験豊富な肥満手術プログラムによって症例ごとに MASH に対してのみ検討できます。[ 5 ]実際、一部の患者は、MASLD の新たな特徴または悪化した特徴を発症する可能性があります。[ 122 ]
MASLD患者の約92%は減量手術後に脂肪肝が改善し、70%は完全に治癒した。[ 123 ]
術前食として、低カロリー食や超低カロリー食などが推奨され、肝臓の容積を16～20%減少させる。術前の体重減少は、術後の体重減少と関連する唯一の因子である。[ 124 ] [ 125 ]術前の体重減少は手術時間と入院期間を短縮できるが、[ 124 ] [ 126 ] [ 127 ]術前の体重減少が長期的な罹患率や合併症を減少させるかどうかについては十分な証拠がない。[ 127 ] [ 128 ]体重減少と肝臓サイズの減少は、カロリー制限の量とは無関係である可能性がある。[ 125 ]
APWG on MASLDは、クラスII肥満（アジア人の場合はBMI >32.5 kg/m 2、白人の場合は35 kg/m 2）の患者に対する治療選択肢として減量手術を推奨しています。肝臓関連合併症の改善効果はまだ証明されていないものの、心血管因子を改善することで寿命を効果的に延ばすことができると考えています。[ 15 ]
MASH肝硬変患者では手術のリスクが高く、レビューでは全体的な罹患率が21%と推定されています。MASLDで非分化肝硬変の患者については、APWGは肝硬変の原因、肝機能、門脈圧亢進症の有無を調べるための検査を推奨しています。[ 15 ]
EASLでは、MASLDの結果はしばしば心血管系の合併症を引き起こすため、心血管系のスクリーニングは必須であると考えられています。 [ 17 ]これは、MASLD関連の死亡のほとんどの原因である無症候性動脈硬化症として現れる可能性があります。 [ 60 ] [ 129 ] MASLDの患者は心血管疾患の罹患率と死亡率が高く、AASLDによると「すべての患者において心血管疾患リスク因子の積極的な修正が正当化される」とのことです。[ 5 ]
AASLDはさらに、肝硬変を伴うMASH患者に対しては、胃静脈瘤、食道静脈瘤、および肝癌の系統的なスクリーニングを推奨している。MASHを有する非肝硬変患者に対しては、ルーチンの肝生検や肝癌スクリーニングは推奨していないが、そのようなスクリーニングは症例ごとに実施されることがある。[ 5 ]
また、MASLD の患者は、肝細胞癌（肝臓癌）および胃食道静脈瘤のスクリーニングの対象となる可能性があります。NICE は、MASLD の患者に対して、成人では 3 年ごと、小児では 2 年ごとに、強化肝線維症 (ELF) 血液検査を使用して、進行性肝線維症の定期的なスクリーニングを推奨しています。[ 72 ]肥満およびインスリン抵抗性のある患者には、インスリン抵抗性の恒常性モデル評価(HOMA-IR)を使用してフォローアップが推奨されます。線維症および高血圧を伴う MASH の患者は、疾患進行のリスクが高いため、より綿密なモニタリングが必要です。[ 17 ]
MASLDは、2017年時点で米国とヨーロッパにおける肝移植の2番目に多い適応症である。[ 15 ]
MASHと末期肝疾患、肝不全、または肝癌の患者の場合、EASLによると肝移植は承認された処置である。 [ 17 ]肝移植を検討しているMASH肝硬変患者は、心血管疾患の系統的な評価を受ける必要がある（症状が明らかであるか否かにかかわらず）。[ 5 ]
全体的な生存率は、他の疾患後の移植と同程度である。[ 15 ] [ 17 ] MASH肝硬変で肝移植を受けた人は、移植後に心血管疾患や慢性腎臓病で死亡する可能性が高い。MASHの人は高齢であることが多く、そのためこれらの合併症にかかりやすい。[ 15 ]これらの理由などから、病的肥満（BMI ≥ 40 kg/m 2）で肝硬変を伴うMASHの人は、体重を減らすための生活習慣の改善を行うまで、肝移植に適さないと考えられる可能性がある。[ 15 ]血糖コントロールが不良な糖尿病患者も同様のリスクがあり、移植を試みる前に最適な血糖コントロールが不可欠である。[ 15 ]
アジア太平洋ワーキンググループのガイドラインでは、移植前後の生活習慣の改善について医療従事者が話し合い、潜在的なリスクを軽減し、移植後のMASLDの管理を支援することを推奨しています。[ 15 ]
肥満外科手術と肝移植の同時実施は、例外的な状況下で行われた。[ 15 ]
移植後、肝生検は移植後線維化の進行を監視する最良の方法であり、移植後1年で著しい線維化または門脈圧亢進症が見られる場合は、急速な進行と移植片喪失を予測し、緊急介入が必要であることを示している。[ 75 ]
MASH患者における肝線維化の1段階から次の段階への平均進行速度は7年と推定されている。進行の経過は、個々の臨床症状によって異なる。[ 28 ] [ 30 ] [ 130 ] MASH患者の線維化はMASLD患者よりも急速に進行した。[ 14 ] MASH患者では、MASLD患者と比較して、肝硬変、肝癌、肝疾患による死亡、および全死亡のリスクが高い。MASH患者の全死因死亡率は1000人年あたり25.5人である。肝疾患による死亡率は1000人年あたり11.7人である。[ 89 ] 15年以上の人を対象としたある研究では、MASH患者の11%が肝硬変を発症したのに対し、MASLD患者では1%未満であった。[ 131 ]他の推定では、MASLDとMASHは、それぞれ10～20年の期間で2～3％と15～20％の人において肝硬変とともに悪化することがわかっています。[ 14 ]肥満は、痩せた人よりも長期的な予後が悪いことを予測します。[ 132 ] [ 133 ]アジア太平洋地域では、MASLD症例の約25％が3年以内にMASHに進行しますが、進行した肝線維症を発症するのはわずか3.7％です。[ 7 ]国際研究では、進行した線維症を伴うMASLD患者の10年生存率は81.5％であることが示されました。[ 5 ]
MASLDは、観察研究からの非常に低い質から低い質の証拠に基づくと、肝線維症、高血圧、慢性腎臓病、心房細動、心筋梗塞、虚血性脳卒中、および心血管疾患による死亡のリスク因子です。 [ 72 ] [ 134 ] MASLDは糖尿病のリスクを2.2～3.4倍増加させます。[ 13 ] MASLDは肝硬変、肝不全、および肝臓がんを引き起こす可能性がありますが、MASLD患者の死亡のほとんどは心血管疾患によるものです。[ 60 ] 7年間にわたる34,000人のMASLD患者のメタ分析によると、これらの患者はMASLDでない患者と比較して、致命的または非致命的な心血管イベントを発症するリスクが65%増加します。[ 30 ]
MASLDとMASHは肝臓がんのリスクを高めます。MASLDまたはMASHによって引き起こされる肝硬変と肝臓がんは、2017年に米国で2番目に多い肝移植の原因であり、将来的にはMASLDまたはMASHがアルコール性肝疾患を上回り、最も一般的な肝移植の適応症になると予想されています。[ 89 ] MASH肝硬変の人は肝臓がんのリスクが高くなります。MASHに関連する肝臓がんの発生率は、2002年から2012年の間に米国で4倍に増加し、これは他のどの肝臓がんの原因よりも多いです。MASLDは、肝臓がんの3番目に多い危険因子です。[ 135 ]肝硬変は、MASLDと肝臓がんの両方を持つ人の約50%にしか見られないため、肝硬変がなくても肝臓がんが発生する可能性があります。[ 15 ] MASLDとMASHは、肝臓以外の癌、特に大腸がんなどの消化管の癌のリスクも高めます。 [ 13 ]
MASLDはメタボリックシンドロームの前駆病変であるが、双方向の影響も考えられる。[ 136 ] [ 137 ] [ 138 ]線維化の存在と段階は、特にMASLDにおいて、肝臓関連イベントと死亡率の最も強力な予後因子である。[ 28 ]
MASLDの発生率は肥満や糖尿病とともに急速に上昇しており、成人、10代、子供を問わず、先進国で最も一般的な肝疾患の原因となっています。[ 27 ] [ 28 ] MASLD患者の割合は、世界のさまざまな地域で9～36.9%に及んでいます。[ 139 ] [ 140 ]米国の人口の約20%、アジア太平洋地域の人口の約25%が非アルコール性脂肪肝を患っています。[ 7 ] [ 25 ]ヨーロッパでも同様の有病率が見られますが、利用可能なデータは少ないです。[ 28 ] MASLDは中東（32%）と南米（30%）で最も一般的ですが、アフリカでは最も低い割合（13%）となっています。[ 5 ] [ 28 ] 2000年代と比較して、NAFLとMASHはそれぞれ2010年代に米国で2倍と2.5倍に増加した。[ 141 ]
MASLD と MASH はヒスパニック系の人々でより多く見られ、これはヒスパニック系の人々における肥満と 2 型糖尿病の高い割合に起因すると考えられます。白人では中間、黒人では最も低くなっています。[ 26 ] [ 28 ] [ 142 ] MASFLD は男性で女性の 2 倍多く見られることが観察されています。[ 5 ]重度の肥満者では、MASLD の有病率は 90% 以上、糖尿病患者では60% 以上、標準体重の人では最大 20% に上昇します。[ 28 ] [ 29 ]減量手術を受けた人の 65% ～ 90% に MASLD があり、そのうち最大 75% に MASH があります。[ 15 ]超音波検査とプロトン NMR スペクトル検査の研究によると、人口の約 25% が MASLD または MASH の影響を受けているようです。[ 7 ] [ 28 ]
この疾患は一般的に肥満と関連付けられていますが、罹患者のかなりの割合は正常体重または痩せ型です。痩せ型MASLDは、アメリカ人とヨーロッパ人の10～20%、アジア人の約25%に影響を及ぼしますが、一部の国では発生率が高くなっています（たとえば、インドでは痩せ型MASLDの割合が非常に高く、肥満型MASLDはほとんどありません）。PNPLA3は、痩せ型の人におけるMASLDの進行に関連している可能性があります。したがって、MASLDの患者は、肥満の有無にかかわらず、治療を検討されるべきです。[ 7 ] [ 28 ] [ 56 ] [ 132 ]
1歳から19歳までの子供における有病率は、一般人口では約8％、小児肥満クリニックのデータを用いた研究では最大34％であることがわかった。[ 143 ]
原因不明の肝硬変の大部分はMASHによるものと考えられている。[ 7 ] MASFLDの有病率は着実に増加すると予想されており、[ 144 ] 2018年の25%から2030年には世界中でMASLD患者の33.5%に達すると予測され、MASLD患者の20%から27%がMASHに進行すると予測されている。[ 145 ]
肥満に関連する非アルコール性脂肪肝の最初の症例は、1952年にサミュエル・ゼルマンによって観察されました。[ 146 ] [ 147 ]ゼルマンは、1日に20本以上のコカ・コーラを飲む病院職員の脂肪肝を観察した後、調査を開始しました。その後、アルコール使用障害のない肥満者20人を対象に1年半の試験を計画し、その約半数がかなりの脂肪肝であることを発見しました。[ 146 ]しかし、脂肪肝は少なくとも1784年から糖尿病と関連付けられており[ 148 ]、この観察は1930年代に再び取り上げられました。[ 149 ]実験動物の研究では、1920年代にコリン不足が、1949年に糖分の過剰摂取が原因であることが示唆されました。 [ 150 ]
「非アルコール性脂肪性肝炎」（NASH）という名称は、1980年にメイヨークリニックのユルゲン・ルートヴィヒとその同僚によって定義されました[ 151 ]。これは、それまで同様の報告が「患者の嘘」として退けられていたため、この病態の存在に対する認識を高めるためでした[ 147 ] 。この論文は当時ほとんど無視されていましたが、最終的には画期的な論文と見なされるようになり、1990年代半ばからこの病態は集中的に研究されるようになり、1998年以降、このテーマに関する一連の国際会議が開催されています[ 152 ]。より広範なNAFLDという用語は2002年頃から使用され始めました[ 152 ] [ 153 ]。診断基準が策定され始め、2005年にはNIH NASH臨床研究ネットワークの病理委員会がNASスコアリングシステムを提案しました[ 152 ] 。
2023年、主に肝臓病学の研究者と臨床医で構成される世界的なコンセンサスパネルは、名称を代謝機能障害関連脂肪肝疾患（MASLD）に変更することを推奨した。[ 1 ]この新しい名称は、専門家パネルの70%がこの名称を支持したことを受けて提案された。[ 1 ] この新しい名称は2023年に採用された。[ 1 ] [ 10 ]以前は、多量のアルコール摂取、ウイルス性肝炎、脂肪肝を誘発する可能性のある薬剤など、脂肪肝の二次的原因がない状態で肝臓に異常に脂肪が蓄積することがNAFLDの定義であった。[ 23 ]しかし、MASLDという用語は、他の病態が存在する可能性を認めつつ、疾患に寄与する代謝異常に焦点を当てている。[ 1 ]
EASLは、欧州の公衆衛生当局に対し、「砂糖入り飲料や飽和脂肪、糖分、塩分を多く含む加工食品の広告やマーケティングを制限すること」、また「砂糖入り飲料の消費を抑制するための財政措置や、食品業界が加工食品の表示や組成を改善することを確実にするための法制化」、さらに「肝疾患はアルコールの過剰摂取だけに関連するものではないことを強調する肝疾患に関する啓発キャンペーン」を実施することを推奨している。[ 144 ]
フランスでは、フランスのノンアルコール飲料組合「Boissons Rafraîchissantes de France」（コカ・コーラ・フランス、オランジーナ、ペプシコ・フランスなどのソフトドリンクメーカーを含む）が、ウェブサイト上の「NASH病理をよりよく理解する」というタイトルのコミュニケーションを使用して消費者を誤解させたとして、フランスの雑誌fr:Canard Enchainéから非難された。 [ 154 ]同誌は、「NASH病理は、言葉の誤用または不適切な意味の近道によってソーダ病と呼ばれることがあるが、ノンアルコール飲料の消費とは直接関係がない」と説明している。このページや、同じウェブサイト上の「偽情報にノーと言おう」というタイトルのページなどは、その後削除された。[ 155 ]
小児MASLDは1983年に初めて報告されました。[ 156 ] [ 157 ]少なくとも2007年以降、小児および青年における最も一般的な慢性肝疾患であり、2016年には米国で10～20%が罹患しています。[ 28 ] [ 157 ] [ 158 ] MASLDは、心血管疾患および2型糖尿病の発症に寄与する危険因子の集まりであるメタボリックシンドロームと関連しています。研究により、特に腹部肥満およびインスリン抵抗性がMASFLDの発症に大きく寄与することが示されています。[ 159 ] [ 160 ] [ 161 ] [ 162 ] [ 163 ] C型肝炎などの肝疾患や動脈硬化などの心血管疾患の併存も、MASFLDのリスク増加と関連しています。[ 31 ] [ 60 ]一部の子供は2歳という早い時期に診断され、診断時の平均年齢は11歳から13歳でした。[ 157 ]子供は非特異的な症状を訴えることもあり、MASLDの診断が難しいため、平均年齢は通常10歳以上です。[ 157 ]
男児は女児よりもMASLDと診断される可能性が高い。[ 31 ] [ 143 ]小児期および青年期の過体重、あるいは体重増加は、後の人生におけるMASLDのリスク増加と関連しており、成人期のMASLDは、31年間の追跡調査で、BMI、血漿インスリン値、男性、遺伝的背景（PNPLA3およびTM6SF2変異）、低出生体重（成人期MASLDの新たなリスク因子）などの小児期の危険因子によって予測された。[ 28 ] [ 31 ]ある研究では、MASLDの臨床的疑いのある小児の最大45%に単純性脂肪肝が認められた。[ 31 ]単純性脂肪肝のある小児は成人よりも予後が悪く、成人と比較してMASFLDからMASHに進行する割合が有意に高い。実際、MASLDの小児の17～25％が一般的にMASHを発症し、重度の肥満の小児では最大83％（成人では29％）に達し、肝線維症は成人に比べて小児ではより進行性の臨床経過をたどるようであることをさらに示唆している。[ 157 ]
小児期のMASLDの早期診断は、成人期における肝疾患の発症を予防するのに役立つ可能性がある。[ 161 ] [ 164 ]これは、MASLDの小児のほとんどが無症状であり、腹痛を示すのは42～59%に過ぎないため困難である。[ 31 ] [ 164 ]右上腹部痛や黒色表皮腫などの他の症状が現れる場合があり、後者はMASLDの小児によく見られる。MASLDの小児の30～40%で肝腫大がみられる。 [ 31 ]
AASLDは、診断が不明確な場合、または肝毒性の可能性のある薬物療法を開始する前に、小児に対して診断的肝生検を推奨しています。[ 5 ] EASLは、生検の数を減らすために、エラストグラフィー、音響放射力インパルスイメージング、血清バイオマーカーなどの線維化検査を使用することを提案しています。 [ 17 ]フォローアップでは、NICEガイドラインは、医療提供者が、強化肝線維化（ELF）血液検査を使用して、2年ごとに小児に対して進行性肝線維化のMASLDスクリーニングを定期的に提供することを推奨しています。[ 72 ]また、いくつかの研究では、信頼性の低い超音波検査の代替として磁気共鳴エラストグラフィーを提案しています。 [ 31 ]
AASLDとEASLによると、身体活動や食事療法を含む集中的な生活習慣の改善は、肝臓の組織像とアミノトランスフェラーゼ値を改善するため、第一選択治療である。薬物療法に関しては、AASLDとEASLはメトホルミンを推奨していないが、ビタミンEは一部の小児の肝臓の健康を改善する可能性がある。[ 5 ] [ 17 ] NICEは、糖尿病の有無にかかわらず、進行した肝線維症の小児にビタミンEの使用を推奨している。[ 72 ]小児MASLDで有効であることが示されている唯一の治療法は減量である。[ 165 ]
母親の栄養不足または栄養過多が子供のMASHに対する感受性を高め、その進行を早めるという証拠もある。[ 166 ]
肝生検に基づくMASLDの診断は侵襲的であり、疫学を推定することが困難であるため、MASLD疾患とその進行を診断および監視するための正確で安価かつ非侵襲的な方法を見つけることは、研究の優先順位が高い。[ 37 ] [ 167 ] MASLD、NAFL、およびMASHのこれらのバイオマーカーの探索には、脂質解析、医用画像、プロテオミクス、血液検査、およびスコアリングシステムが含まれる。[ 37 ]
レビューによると、磁気共鳴画像法によるプロトン密度脂肪分率推定（MRI-PDFF）は、肝脂肪症を定量化するための最も正確で、ゴールドスタンダードとも言える検査と考えられています。彼らは、超音波ベースの過渡的エラストグラフィを、超音波検査よりも客観性が高く、磁気共鳴エラストグラフィよりも精度が低いものの、日常の臨床現場で線維症と肝硬変の両方を正確に診断することを推奨しています。また、血漿サイトケラチン18（CK18）フラグメントレベルは、脂肪性肝炎の適度に正確なバイオマーカーであるとされています。[ 37 ]しかし、過渡的エラストグラフィは、肝前性門脈圧亢進症の患者には失敗する可能性があります。[ 75 ]
臨床試験では、作用機序の異なるさまざまな薬剤が試験されてきた。[ 168 ]臨床試験は、病気の進行を遅らせたり逆転させたりすると考えられている4つの主要なターゲットに分類できる。[ 169 ]
ファルネソイドX受容体（FXR）アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）アゴニスト、ASK1 （アポトーシスシグナル調節キナーゼ1）阻害剤などの他の治療法は、複数のメカニズムによって同時にMASFLDを改善する可能性がある。[ 170 ]
側面です。肥満とインスリン抵抗性を研究するための一般的なモデルは、基本的な飼料から脂肪と糖分が優勢な「西洋型」または「高脂肪」食に食事を切り替えるものです。
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