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脂肪肝疾患（FLD ）は、肝脂肪症や脂肪肝疾患（SLD ）とも呼ばれ、肝臓に過剰な脂肪が蓄積する状態です。[ 1 ]多くの場合、症状はないか、ほとんどありません。[ 1 ] [ 2 ]まれに、疲労感や右上腹部の痛みが生じることがあります。 [ 1 ]合併症には、肝硬変、肝臓がん、食道静脈瘤などがあります。[ 1 ] [ 3 ]
脂肪肝疾患の主なサブタイプは、代謝機能障害関連脂肪肝疾患（MASLD）とアルコール性肝疾患（ALD）であり、「代謝性およびアルコール関連肝疾患」（metALD）というカテゴリーは、この2つの重複を表しています。[ 5 ]
2023年6月まで、MASLDとそのより進行した形態である代謝機能障害関連脂肪性肝炎（MASH）は、それぞれ非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）および非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）と呼ばれていました。[ 6 ]用語の変更は、3つの大規模な全国肝臓学会（米国肝臓病学会、欧州肝臓学会、ラテンアメリカ肝臓学会）が主導する修正デルファイ法によって決定されました。 [ 5 ]
主なリスク因子には、アルコール、2型糖尿病、肥満が含まれます。[ 1 ] [ 3 ]その他のリスク因子には、グルココルチコイドなどの特定の薬剤、およびC型肝炎が含まれます。[ 1 ] MASLD患者の中には単純性脂肪肝を発症する人もいれば、予後不良に関連する代謝機能障害関連脂肪性肝炎（MASH）を発症する人もいる理由は不明です。[ 1 ]診断は、血液検査、医用画像、および場合によっては肝生検によって裏付けられた病歴に基づいています。[ 1 ]
MASLD の治療は一般的に、減量を目的とした食事療法と運動によって行われます。[ 1 ]重症の場合は、肝移植が選択肢となる場合があります。[ 1 ]多量飲酒者の 90% 以上が脂肪肝を発症し、約 25% がより重篤なアルコール性肝炎を発症します。[ 4 ] MASLD は欧米諸国では約 30%、アジアでは 10% の人に影響を及ぼします。[ 2 ] MASLD は米国の子供の約 10% に影響を及ぼします。[ 1 ]高齢者や男性に多く見られます。[ 3 ] [ 7 ]
2023年までは、脂肪肝疾患は以下のように分類されていました。
2023年に新しい命名法が採用され、[ 5 ] [ 8 ]分類には以下が含まれる。
多くの場合、症状はないか、ほとんどありません。[ 1 ]まれに、腹部の右上部に疲労感や痛みが生じることがあります。[ 1 ]
脂肪肝は肝線維症、肝硬変、または肝癌に進行する可能性があります。[ 9 ] MASLDに罹患した人の10年生存率は約80%でした。線維化の進行率は、MASHでは7年に1回、MASLDでは14年に1回と推定されており、その速度は増加しています。[ 10 ] [ 11 ]これらの病態と代謝性疾患（2型糖尿病、メタボリックシンドローム）の間には強い関連性があります。これらの病態は肥満でない人にも影響を及ぼす可能性があり、その場合、リスクが高くなります。[ 9 ]
肝硬変を伴うアルコール性肝疾患患者のうち、肝細胞癌を発症するのは10%未満であるが[ 12 ]、肝硬変を伴わないMASH患者では最大45%が肝細胞癌を発症する可能性がある[ 13 ] 。
この症状は、脂肪代謝に影響を与える他の疾患とも関連している。[ 14 ]
脂肪肝（FL）は一般的にメタボリックシンドローム（糖尿病、高血圧、肥満、脂質異常症）と関連していますが、多くの原因のいずれかによっても引き起こされる可能性があります。[ 15 ] [ 16 ]
脂肪変性は、細胞質内へのトリグリセリド（中性脂肪）の蓄積を表します。初期段階では、肝細胞の核の周囲に小さな脂肪空胞（リポソーム）が見られます（小胞性脂肪変性）。この段階では、肝細胞は多数の脂肪滴で満たされていますが、中心に位置する核は移動しません。最終段階では、空胞のサイズが大きくなり、核が細胞の周辺部に押し出され、特徴的な印環状の外観を呈します（大胞性脂肪変性）。これらの小胞は境界が明瞭で、組織処理中に脂肪が溶解するため、光学的に「空」に見えます。大きな空胞は融合して脂肪嚢胞を形成することがあり、これは不可逆的な病変です。大胞性脂肪肝は最も一般的な形態であり、通常、アルコール、糖尿病、肥満、およびコルチコステロイドに関連しています。妊娠性急性脂肪肝とライ症候群は、小胞性脂肪変性によって引き起こされる重篤な肝疾患の例です。[ 21 ]脂肪肝の診断は、肝臓の脂肪が重量比で5～10%を超えた場合に行われます。[ 14 ] [ 22 ] [ 23 ]
脂肪酸代謝の欠陥は、FLD の病因であり、エネルギー消費と燃焼の不均衡による脂質蓄積、または末梢インスリン抵抗性による脂肪組織から肝臓への脂肪酸輸送の増加が原因である可能性がある。[ 14 ] [ 24 ]脂肪酸の酸化と合成に関与する酵素を制御する 受容体分子 ( PPAR-α、PPAR-γ、SREBP1 ) の機能障害または阻害が脂肪沈着に寄与していると考えられる。さらに、アルコール使用障害はミトコンドリアやその他の細胞構造を損傷し、細胞エネルギー機構をさらに損なうことが知られている。一方、非アルコール性 FLD は、肝細胞内の未代謝エネルギーの過剰から始まる可能性がある。肝脂肪症は、根本原因が軽減または除去されれば、可逆的で、ある程度非進行性であると考えられている。
重度の脂肪肝は炎症を伴うことがあり、この状態は脂肪性肝炎と呼ばれます。アルコール性脂肪性肝炎（ASH）または代謝機能障害関連脂肪性肝炎（MASH）への進行は、原因の持続性または重症度に依存します。両方の病態の病理学的病変は類似しています。ただし、炎症反応の程度は大きく異なり、必ずしも脂肪蓄積の程度と相関するとは限りません。脂肪肝（脂質の蓄積）と脂肪性肝炎の発症は、FLDの進行における連続した段階を表している可能性があります。[ 25 ]
広範囲の炎症と高度の脂肪肝を伴う肝疾患は、しばしばより重篤な病態へと進行する。[ 26 ]この段階では、さまざまな程度の肝細胞のバルーン変性や壊死がしばしば見られる。肝細胞死と炎症反応は肝星細胞の活性化につながり、肝星細胞は肝線維化において重要な役割を果たす。線維化の程度は大きく異なる。類洞周囲線維化が最も一般的であり、特に成人では、終末肝静脈周囲のゾーン3で優勢である。[ 27 ]
肝硬変への進行は、脂肪量や脂肪性肝炎の程度、その他様々な誘発因子によって影響を受ける可能性がある。アルコール性脂肪肝疾患（FLD）においては、継続的なアルコール摂取に関連した肝硬変への移行は十分に解明されているが、非アルコール性FLDにおけるその過程はそれほど明確ではない。
ほとんどの人は無症状で、通常は無関係な疾患で肝機能検査の異常や肝腫大が認められたために偶然発見されます。単純性脂肪肝の患者の最大50%で肝酵素の上昇が認められます。[ 29 ]： 1794非アルコール性脂肪肝では血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）値がアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）値よりも高く、アルコール性脂肪肝ではその逆です（AST：ALTが2：1以上）。簡単な血液検査で肝線維化の程度を評価することにより、疾患の重症度を判断することができます。[ 30 ]例えば、血液検査の結果から算出されるAST/血小板比指数（APRIスコア）やその他のいくつかのスコアは、肝線維化の程度を検出し、将来の肝癌の発生を予測することができます。[ 31 ]
画像検査は評価プロセス中によく行われます。超音波検査では、エコー輝度が増加した「明るい」肝臓が明らかになります。ポケットサイズの超音波装置は、肝脂肪症を診断するためのポイントオブケアスクリーニングツールとして使用されることがあります。[ 32 ]医用画像は脂肪肝の診断に役立ちます。脂肪肝はコンピューター断層撮影（CT）で脾臓よりも密度が低く、 T1強調磁気共鳴画像（MRI）では脂肪が明るく見えます。
2018年現在、肝生検による組織学的診断は、線維化と肝脂肪の進行を最も正確に測定する方法である。 [ 9 ]超音波、CT、MRIなどの従来の画像診断法は、脂肪が肝臓の体積の少なくとも30%を占めない限り、脂肪肝疾患を検出するのに十分な特異性を持たない。[ 33 ]
脂肪肝疾患患者の診断とモニタリングの両方において、より高度な画像診断技術が研究されており、これには肝線維化の蓄積により増加する肝臓の硬さを測定するエラストグラフィ技術（超音波ベースの技術と磁気共鳴エラストグラフィの両方を使用）が含まれる。 [ 34 ]また、いくつかの研究では、プロトン密度脂肪分率マッピング[ 35 ]や鉄補正T1 （cT1）マッピング技術[ 36 ]などの定量的MRI技術の使用も検討されている。
カロリー摂取量を少なくとも 30% または約 750～1,000 kcal/日減らすと、肝脂肪症が改善します。[ 9 ] MASLD または MASH の患者の場合、食事と運動の組み合わせによる減量で疾患が改善または解消することが示されています。[ 9 ]より重篤なケースでは、インスリン抵抗性、高脂血症を軽減する薬、減量手術などの減量を誘発する薬、およびビタミン E が肝機能の改善または解消に効果があることが示されています。[ 9 ] [ 16 ]
肥満治療のためにこの手術を受けた人の90%以上で、FLD、MASLD、MASH、および進行性脂肪性肝炎が改善することが、2017年には減量手術は推奨されていませんでしたが、減量手術はFLD、MASLD、MASH、および進行性脂肪性肝炎を改善することが示されています。[ 9 ] [ 37 ]
長期にわたる完全静脈栄養誘発性脂肪肝疾患の場合、コリンは症状を緩和することが示されている。[ 38 ] [ 39 ] [ 40 ]これはメチオニンサイクルの欠乏によるものかもしれない。[ 41 ]
NAFLDは欧米諸国では約30%、アジアでは約10%の人に影響を与えています。[ 2 ] 米国では、その割合は約35%で、そのうち約7%が重症型のNASHです。[ 1 ]米国では、NAFLDは子供の約10%に影響を与えています。[ 1 ] 最近、NAFLDに代わるものとして、代謝機能障害関連脂肪肝疾患（MAFLD）という用語が提案されました。MAFLDは、組織学（生検）、医用画像、または血液バイオマーカーによる脂肪肝の検出に基づいているため、より包括的な診断名ですが、過体重/肥満、2型糖尿病、または代謝調節異常のいずれかを伴う必要があります。[ 42 ]新しい定義では、アルコール摂取やウイルス性肝炎などの他の肝疾患の併存はもはや除外されません。このより包括的な定義を使用すると、MAFLDの世界的有病率は驚くほど高い50.7%になります。[ 42 ]実際、古い NAFLD の定義を使用しても、この疾患は肥満者の最大 80% に見られ、そのうち 35% が NASH に進行し、[ 43 ]また正常体重者の最大 20% に見られ、[ 11 ]過剰なアルコール摂取の証拠がないにもかかわらず、この疾患が見られます。FLD は、米国で肝機能検査異常の最も一般的な原因です。[ 15 ]脂肪肝は白人よりもヒスパニック系の人々に多く見られ、黒人の有病率は最も低くなっています。[ 11 ]
90年代生まれの子どもたちの研究では、1991年と1992年に生まれた子どもの2.5%が18歳の時に超音波検査で非アルコール性脂肪性肝疾患であることが判明しました。5年後、一過性エラストグラフィーでは、20%以上に肝臓に脂肪沈着が見られ、非アルコール性脂肪性肝疾患であることが示されました。そのうち半数は重症と分類されました。スキャンでは、2.4%に肝線維化が見られ、肝硬変につながる可能性があることも判明しました。[ 44 ] [ 45 ]
COVID-19パンデミックのロックダウン後、ある研究では、脂肪肝患者の48%が体重増加し、16%が脂肪肝のグレードが悪化したことが示されました。体重増加は、推奨された食事への順守不良、身体活動レベルの低下、およびPNPLA3 rs738409一塩基多型のホモ接合性の有病率の増加と関連していました。[ 46 ] PNPLA3 rs738409はすでにNAFLDの既知のリスク因子です。[ 47 ] [ 48 ]
2024年に発表された系統的レビューとメタ分析では、成長ホルモン療法が脂肪肝疾患の管理に役立つ可能性があることがわかった。[ 49 ]
脂肪肝は、爬虫類（特にカメ[ 50 ]）や鳥類[ 51 ]などのペットだけでなく、猫や犬などの哺乳類にも発生する可能性があります[ 52 ] 。最も一般的な原因は過栄養です。鳥類では、くちばしの変形が特徴的な兆候です。ガチョウやアヒルに経口投与することで脂肪肝を誘発し、フォアグラを生産することができます。また、羊などの反芻動物では、高カロリー食によって脂肪肝を誘発することもできます[ 53 ] [ 54 ] 。
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