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| インターフェロン I 型 (α/β/δ...) | |||||||||||
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 ヒトインターフェロンベータの分子構造（PDB：1AU1）。 | |||||||||||
| 識別子 | |||||||||||
| シンボル | インターフェロン | ||||||||||
| パム | PF00143 | ||||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||||
| 頭いい | SM00076 | ||||||||||
| プロサイト | PDOC00225 | ||||||||||
| キャス | 1au1 | ||||||||||
| SCOP2 | 1au1 / スコープ / SUPFAM | ||||||||||
| 医療機器 | cd00095 | ||||||||||
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I 型インターフェロン( IFN) は、炎症、免疫調節、腫瘍細胞の認識、およびT 細胞応答において重要な役割を果たすサイトカインです。ヒトゲノムでは、13 個の機能的 IFN 遺伝子のクラスターが、約 400 kb にわたって 9p21.3 サイトバンドに位置しており、これには IFNα ( IFNA1、IFNA2、IFNA4、IFNA5、IFNA6、IFNA7、IFNA8、IFNA10、IFNA13、IFNA14、IFNA16、IFNA17、およびIFNA21 )、IFNω ( IFNW1 )、IFNɛ ( IFNE )、IFNк ( IFNK )、および IFNβ ( IFNB1 ) のコード遺伝子と、11 個の IFN 擬似遺伝子が含まれます。[1]
インターフェロンはインターフェロン受容体に結合します。すべての I 型 IFN は、 IFNAR1鎖とIFNAR2鎖からなるIFN-α 受容体 ( IFNAR ) と呼ばれる特定の細胞表面受容体複合体に結合します。
I型インターフェロンは全ての哺乳類に存在し、鳥類、爬虫類、両生類、魚類にも相同分子が見つかっている。[2] [3]
ソースと機能
IFN-αとIFN-βは、リンパ球（NK細胞、B細胞、T細胞）、マクロファージ、線維芽細胞、内皮細胞、骨芽細胞など、多くの細胞型から分泌されます。これらはマクロファージとNK細胞の両方を刺激して、IRF3/IRF7抗ウイルス経路を含む抗ウイルス反応を引き起こします[4] 。また、腫瘍に対しても活性があります。形質細胞様樹状細胞は、抗原に反応してI型IFNを最も強力に産生する細胞であることが確認されており、そのため天然IFN産生細胞と呼ばれています。[要出典]
IFN-ωは、ウイルス感染部位または腫瘍部位の白血球から放出されます。 [要出典]
IFN-αは、視床下部の熱感受性ニューロンの活動を変化させ、発熱を引き起こす発熱因子として作用します。これは、オピオイド受容体に結合し、プロスタグランジンE 2（PGE 2 ）の放出を誘発することによって行われます。[引用が必要]
同様のメカニズムがIFN-αによって痛みを軽減するために利用されており、IFN-αはμオピオイド受容体と相互作用して鎮痛剤として作用します。[5]
マウスでは、IFN-βは免疫細胞による成長因子の産生を阻害し、腫瘍の成長を遅らせ、他の細胞による血管産生成長因子の産生を阻害し、腫瘍の血管新生を阻害し、腫瘍が血管系に結合するのを妨げます。[6]
マウスとヒトの両方において、I型インターフェロンシグナル伝達の負の調節が重要であることが知られています。SOCS1やアリール炭化水素受容体相互作用タンパク質（AIP）など、この重要な調節機能を誘発する内因性調節因子はほとんど見つかっていません。 [7]
哺乳類の種類
哺乳類のタイプは、IFN-α（アルファ）、IFN-β（ベータ）、IFN-κ（カッパ）、IFN-δ（デルタ）、IFN-ε（イプシロン）、IFN-τ（タウ）、IFN-ω（オメガ）、IFN-ζ（ゼータ、リミチンとしても知られる）と呼ばれます。[8] [9]これらのタイプのうち、IFN-α、IFN-ω、IFN-τは種を超えて作用します。[10]
インターフェロンα
IFN-α タンパク質は、主に形質細胞様樹状細胞(pDC) によって生成されます。これらは主に、ウイルス感染に対する自然免疫に関与しています。これらの合成を担う遺伝子には、IFNA1、IFNA2、IFNA4、IFNA5、IFNA6、IFNA7、IFNA8、IFNA10、IFNA13、IFNA14、IFNA16、IFNA17、IFNA21と呼ばれる 13 のサブタイプがあります。これらの遺伝子は、9 番染色体上のクラスターに一緒に存在します。
IFN-α は、有毛細胞白血病の治療薬として合成されることもあります。この製品の国際一般名(INN) はインターフェロン アルファです。組み換え型はインターフェロン アルファコン-1です。ペグ化型はペグ化インターフェロン アルファ-2aとペグ化インターフェロン アルファ-2bです。
組換えネコインターフェロンオメガは、獣医用の猫インターフェロンα（ωではない）の一種である。 [10]
インターフェロンβ
IFN-βタンパク質は線維芽細胞によって大量に産生され、主に自然免疫応答に関与する抗ウイルス活性を持っています。IFN-βにはIFN-β1（IFNB1）とIFN-β3（IFNB3）の2種類が知られています[11]（IFN-β2と呼ばれる遺伝子は実際にはIL-6です）。
IFN-ε、-κ、-τ、-δ、-ζ
IFN-ε、-κ、-τ、-ζは、現時点では、ヒトでは単一のアイソフォーム、IFNKとして存在するようです。反芻動物のみがIFN-ωの変異体であるIFN-τをコードしています。これまでのところ、IFN-ζはマウスにのみ見られ、構造相同体のIFN-δは、霊長類およびげっ歯類以外の胎盤哺乳類の多様な動物に見られます。ほとんどの胎盤哺乳類は、機能的なIFN-εおよびIFN-κ遺伝子をコードしていますが、すべてではありません。 [引用が必要]。
IFN-ω
IFN-ω は、現在までに機能的な形態が 1 つ ( IFNW1 )しか報告されていないが、ヒトにはIFNWP2、IFNWP4、IFNWP5、IFNWP9、IFNWP15、IFNWP18、IFNWP19という複数の擬似遺伝子が存在する。多くの非霊長類胎盤哺乳類は、複数の IFN-ω サブタイプを発現している。
IFN-ν
この I 型 IFN のサブタイプは、最近、ヒトでは偽遺伝子として説明されましたが、飼い猫のゲノムでは機能する可能性があります。ネコ科以外の胎盤哺乳類のその他のすべてのゲノムでは、IFN-ν は偽遺伝子です。一部の種では偽遺伝子はよく保存されていますが、他の種ではひどく損傷しているか検出できません。さらに、ネコのゲノムでは、IFN-ν プロモーターが有害な変異を起こしています。哺乳類の多様化以前に、IFN-ν 遺伝子ファミリーは役に立たなくなった可能性があります。哺乳類では、タイプ I IFN 遺伝子座の端に存在していたため、消失から保護され、検出が可能になった可能性があります。[引用が必要]
癌におけるインターフェロンI型
治療薬
1980年代以降、I型IFNファミリーのメンバーは、がん治療における免疫療法剤として標準治療となってきました。特に、IFNαは米国食品医薬品局（FDA）によりがん治療薬として承認されています。現在までに、製薬会社は臨床使用のために数種類の組み換えIFNαおよびペグ化IFNαを製造しています。例えば、IFNα2a（Roferon-A、Roche）、IFNα2b（Intron-A 、Schering-Plough）、ペグ化IFNα2b（Sylatron、Schering Corporation）は、ヘアリー細胞白血病、黒色腫、腎細胞癌、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫および非ホジキンリンパ腫、ならびに慢性骨髄性白血病の治療薬として使用されています。ヒトIFNβ（フェロン、東レ株式会社）は、日本でも神経膠芽腫、髄芽腫、星細胞腫、黒色腫の治療薬として承認されている。[1]
癌におけるインターフェロン遺伝子クラスターのコピー数変化
cBioportal から取得した 9937 人の患者を対象とした大規模な個別患者データのメタ分析では、IFN 遺伝子クラスターのコピー数変化が 24種類の癌で広く見られることが示されています。特に、このクラスターの欠失は、多くの癌、特に子宮癌、腎臓癌、脳癌における死亡率の上昇と有意に関連しています。Cancer Genome Atlas PanCancer分析では、IFN 遺伝子クラスターのコピー数変化が全生存率の低下と有意に関連していることも示されました。たとえば、脳神経膠腫患者の全生存期間は93 か月 (二倍体) から 24 か月に短縮されました。結論として、IFN 遺伝子クラスターのコピー数変化は、癌における死亡率の上昇と全生存率の低下に関連しています。[1]
治療におけるインターフェロンI型の使用
癌の場合
1980年代以降、I型IFNファミリーのメンバーは、がん治療における免疫療法剤として標準治療となってきました。特に、IFNαは米国食品医薬品局（FDA）によりがん治療薬として承認されています。現在までに、製薬会社は臨床使用のために数種類の組み換えIFNαおよびペグ化IFNαを製造しています。例えば、IFNα2a（Roferon-A、Roche）、IFNα2b（Intron-A 、Schering-Plough）、ペグ化IFNα2b（Sylatron、Schering Corporation）は、ヘアリー細胞白血病、黒色腫、腎細胞癌、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫および非ホジキンリンパ腫、ならびに慢性骨髄性白血病の治療薬として使用されています。ヒトIFNβ（フェロン、東レ株式会社）は、日本でも神経膠芽腫、髄芽腫、星細胞腫、黒色腫の治療薬として承認されている。[1]
併用療法PD-1/PD-L1阻害剤
PD-1/PD-L1阻害剤とI型インターフェロンを組み合わせることで、研究者は複数の耐性メカニズムに対処し、全体的な抗腫瘍免疫応答を強化することを目指しています。このアプローチは、特に黒色腫と腎臓癌において有望な相乗効果を示す前臨床研究と臨床研究によって裏付けられています。これらの研究では、腫瘍微小環境内でのT細胞の浸潤と活性化の増加、記憶T細胞の発生、および患者の生存期間の延長が明らかになっています。[12]
ウイルス感染の場合
強力な抗ウイルス特性を有するため、組換え1型インターフェロンは持続性ウイルス感染症の治療に使用できます。ペグ化インターフェロンαは、慢性B型肝炎およびC型肝炎感染症の現在の標準治療です。[13]
多発性硬化症の場合
現在、再発性多発性硬化症の治療薬として使用されている IFN-β1 の FDA 承認バリアントは 4 つあります。[14] IFN-β1 は進行性非再発性多発性硬化症の患者には適切な治療薬ではありません。[15]作用機序は完全には解明されていませんが、IFN-β1 の使用により脳病変が減少し、抗炎症性サイトカインの発現が増加し、脳への T 細胞浸潤が減少することがわかっています。[16] [17]
I型インターフェロン療法の副作用
I型インターフェロン療法の有効性を制限する主な要因の1つは、副作用の発生率が高いことです。I型インターフェロン療法を受けている人の15%～40%が重度のうつ病を発症します。[18]あまり一般的ではありませんが、インターフェロン療法は不安、無気力、精神病、パーキンソン病とも関連しています。[19]インターフェロン療法に関連する気分障害は治療を中止することで回復でき、インターフェロン療法に関連するうつ病は選択的セロトニン再取り込み阻害薬クラスの抗うつ薬で効果的に治療できます。[20]
インターフェロン症
インターフェロン症は、1型インターフェロンと下流インターフェロン刺激遺伝子の発現亢進を特徴とする遺伝性自己炎症性および自己免疫性疾患の一種である。これらの疾患の症状は幅広い臨床的範囲に及び、感染源がないにもかかわらず、胎児期に感染したウイルス感染症によく似ている。[21]病因は未だにほとんどわかっていないが、最も一般的な遺伝子変異は核酸調節と関連しており、研究者の多くは、抗ウイルスシステムが宿主とウイルスのDNAおよびRNAを区別できないことから生じると示唆している。[22]
非哺乳類型
鳥類の I 型 IFN は特性が明らかにされており、暫定的にサブタイプ (IFN I、IFN II、IFN III) に割り当てられていますが、サブタイプへの分類は鳥類ゲノムのより広範な特性解明を待つ必要があります。[引用が必要]
機能的なトカゲI型IFNはトカゲゲノムデータベースで見つけることができます。[引用が必要]
カメの I 型 IFN は精製されています (1970 年代の参考文献が必要)。哺乳類の相同遺伝子に似ています。
両生類の I 型 IFN の存在は、その受容体鎖をコードする遺伝子の発見によって推測されています。それらはまだ精製されておらず、その遺伝子もクローン化されていません。
魚類（硬骨魚類）のI型IFNは、最初にゼブラフィッシュでクローン化されました。[23] [24]その後、サケやニシンを含む多くの他の硬骨魚類でクローン化されました。[25] [26]いくつかの例外を除き、鳥類、特に哺乳類のIFNとは対照的に、これらは単一の遺伝子として存在します（ただし、倍数体魚ゲノムには複数の遺伝子が見られ、おそらく全ゲノム重複から生じています）。有羊膜類のIFN遺伝子とは異なり、魚類のI型IFN遺伝子には、その相同遺伝子である特定のインターロイキンと同様の位置にイントロンが含まれています。この重要な違いにもかかわらず、3D構造に基づいて、これらの魚類IFNはI型IFNに割り当てられています。[27]哺乳類種では、すべてのI型IFNが単一の受容体複合体に結合しますが、魚類のI型IFNの異なるグループは、異なる受容体複合体に結合します。[28]これまでに硬骨魚類ではいくつかのI型インターフェロン（IFNa、b、c、d、e、f、h）が同定されており、ミドリフグでは1つのサブタイプのみであるのに対し、サケでは6つのサブタイプがあり、さらに最近、マンダリンフィッシュで新規のサブタイプであるIFNhが同定された。[25] [26]
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外部リンク
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