腎性全身性線維症

腎性全身性線維症は、皮膚、関節、眼、内臓の線維化を伴う稀な症候群です。NSF は、腎機能障害のある患者がガドリニウムベースの MRI 造影剤(GBCA)に含まれるガドリニウムにさらされることによって引き起こされます。 ^{[1] [2]}疫学的研究によると、NSF の発生率は性別や民族とは無関係であり、遺伝的根拠はないと考えられています。^{[2] [3]} 2006 年に GBCA がこの疾患の原因であることが判明し、^[4]スクリーニングと予防対策が実施されて以来、NSF は現在では稀であると考えられています。^[5]

NSF の臨床的特徴は、一部の GBCA への曝露後、数日から数か月、場合によっては数年以内に発現する。主な症状は、皮膚の肥厚と硬化、および強靱な色素沈着であり、通常は対称的に現れる。皮膚は徐々に線維化し、その下の筋膜に癒着する。^{[6] [7]}症状は四肢の遠位部から始まり、近位部に進行し、時には体幹にまで及ぶ。^[6]皮膚の関与により、指、肘、膝の関節拘縮が二次的に発現し、身体機能を著しく損なう可能性がある。^{[6] [8]}皮膚の関与が前面に現れるが、このプロセスは、例えば、目、^[8]心臓、横隔膜、胸膜、心膜、腎臓^{[6] [9] 、}肺、肝臓など、あらゆる臓器に影響を及ぼす可能性がある。^{[10] [11]}

NSFは磁気共鳴画像法で使用されるガドリニウム造影剤への曝露によって引き起こされる医原性疾患である。^[12]

腎機能障害はGBCAのクリアランスを低下させ、NSF発症の主な危険因子となる。腎不全の原因や期間は関係ないようであるが、NSF発症リスクは残存腎機能に大きく依存する。^[7] NSF症例の大部分はCKDステージ5の患者で確認されているが^[8] 、GBCA投与後に腎機能が正常に戻ったとしても、ステージ4および3のCKD患者や急性腎不全の患者でもNSFを発症している。 ^{[13] [14]}そのため、腎機能レベルに関係なく、GBCAに曝露した患者では必ずNSFを鑑別診断として考慮すべきである。^[8]

NSFの原因として主に挙げられているのは、ガドジアミド、ガドペンテト酸ジメグルミン、ガドベルセタミドの3種類のGBCAですが、市販されているGBCAの大半でも症例が報告されています。^[15]腎機能障害患者の場合、個々のGBCA投与量が多いことと生涯にわたるGBCAの累積投与量が多いことは、NSFのリスク増加と関連しています。^[7]

Gd(III) の脱キレート化は、GBCA などのガドリニウム錯体に関連する毒性の原因であり、その毒性は、生体内での Zn ²⁺、 Cu ²⁺、および Ca ²⁺の金属交換の結果であると思われます。^{[12] [15]}この仮説は、急性毒性実験によって裏付けられており、4 つの Gd(III) 錯体の LDse 値の範囲が 50 倍であるにもかかわらず、すべてがまったく同じ量の Gd(III) を放出すると致死毒性になることが実証されています。^{[16]この仮説は、亜慢性げっ歯類毒性実験によっても裏付けられており、Zn 2+}欠乏によって引き起こされることが知られているものと同様の肉眼的および顕微鏡的所見が示されています。^[16]金属交換仮説では、処方の微妙な変化がガドリニウム錯体の本質的な安全性に影響を与えることが予想され、実際にそれが観察されています。^{[12] [15]}

NSFには特異的な画像所見はなく、診断は症状と組織学的所見に基づく臨床病理学的診断である。^[7]

顕微鏡レベルでは、NSFは真皮線維芽細胞と樹状細胞の増殖、コラーゲン束の肥厚、弾性繊維の増加、およびムチンの沈着を示します。^[17]最近の症例報告では、NSF患者の皮膚生検で硬化体（弾性コラーゲン球としても知られる）の存在が報告されています。普遍的に存在するわけではありませんが、この所見はガドリニウムに曝露した患者に特有であると考えられていますが、必ずしもNSFの影響を受ける領域に限定されるわけではありません。^{[18] [19] [20]}

NSF の鑑別診断には、びまん性皮膚または限局性皮膚全身性強皮症、硬化性粘液水腫、硬化性脂肪性皮膚症、糖尿病性硬化性浮腫、移植片対宿主病、好酸球性筋膜炎、好酸球増多症・筋肉痛症候群、晩発性皮膚ポルフィリン症、およびその他の疾患が含まれます。NSF では顔面皮膚の病変がほとんど見られないこと、眼の強膜に黄色斑があること、レイノー現象が見られないこと、その他の症状の違いが適切な診断に役立ちます。GBCA への曝露歴があれば、NSF が鑑別診断として有力です。^{[6] [8]}

NSF の予防方法として知られている唯一の方法は、腎機能障害のある患者では GBCA を使用しないか、より安全なマクロ環状 GBCA を優先的に使用することなど、慎重に使用することです。透析治療を受けている患者には MRI 検査後すぐに透析を行うことが推奨されますが、透析を受けていない患者に NSF の予防のために透析を導入するという根拠はありません。^[6]腎機能障害のスクリーニングは日常的に行われており、NSF の発生率を大幅に減らしています。^[5]

NSF にはさまざまな治療法が試みられてきましたが、臨床的改善にはばらつきがありました。腎機能の回復ほど効果的な治療法はありませんでした。基礎疾患の治療、急性腎障害 (AKI) からの回復、または腎移植を行うことで腎機能を回復すると、NSF の進行を遅らせたり、進行を食い止めたりすることができます。腎移植で治癒した症例もいくつか報告されており、治療として移植を考慮するのが適切です。^{[6] [7]}

NSFは男性と女性にほぼ同数発症し、さまざまな民族や地域の患者で報告されています。中年層に最も多く発症しますが、小児期から老年期にかけて発症する症例も報告されています。^{[6] [7]}

この疾患は、当初は腎機能障害のある患者の皮膚症状のみが観察されたため「腎性線維性皮膚症」と呼ばれていましたが、その後、全身性の性質をより適切に表現するために「腎性全身性線維症」と改名されました。^[12]また、「ガドリニウム関連全身性線維症」という用語は、腎機能障害自体がNSFの原因ではないという事実を反映して提案されました。^[12]

NSFの最初の症例は1997年に確認されましたが^[21]、独立した疾患実体として初めて記述されたのは2000年でした。 ^[22] 2006年には、NSFとガドリニウムベースのMRI造影剤との関連が明らかになりました。^{[4] [23] [24]}その結果、推定糸球体濾過量（腎機能の指標）が60未満、特に30 mL/分/1.73 m ²未満の患者に対するGBCAの使用制限が推奨され、現在ではNSFはまれであると考えられています。^[5]

造影剤オムニスキャンの使用後に最大100人のデンマーク人患者がガドリニウム中毒を発症する数年にわたる論争の後、ノルウェーの医療会社ニコメッドは、自社製品にガドリニウムベースの造影剤を使用することによる危険性を認識していたことを認めた。^[25]

ガドペンテト酸（ガドペンテト酸ジメグルミン（マグネビスト））とガドジアミド（オムニスキャン）の両方において、リスクが利点を上回ると考えられ、その結果、EMAは静脈内ガドペンテト酸とガドジアミドのライセンスを停止することを勧告しました。^[26]

欧州委員会が発行し、すべてのEU加盟国に適用される法的拘束力のある決定（委員会決定日：2017年11月23日）を受けて、静脈内マグネビストおよびオムニスキャンは、現在、ヨーロッパでの使用が承認されていません。ただし、マグナビストは、関節内MR造影剤としてヨーロッパではまだ承認されています。線状キレート媒体ガドベン酸（別名ガドベン酸ジメグルミン、マルチハンス）およびガドキセチン酸（プリモビスト）の使用の承認された適応症は、遅延相肝臓イメージングのみに限定されています。^[27]