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相同組換えは、二本鎖または一本鎖の核酸（通常は細胞生物ではDNAだが、ウイルスではRNAの場合もある）の類似または同一の分子 2 つ間で遺伝情報が交換される遺伝子組換えの一種です。
相同組換えは、DNAの両鎖に生じる有害なDNA切断（二本鎖切断（DSB））を相同組換え修復（HRR）と呼ばれるプロセスで正確に修復するために細胞によって広く使用されています。[1]
相同組み換えは、減数分裂（動物の精子や卵子のような配偶子細胞を真核生物が作る過程）中に、 DNA配列の新しい組み合わせも生み出します。これらの新しいDNAの組み合わせは子孫の遺伝的変異を表し、それが進化の過程で集団が適応することを可能にします。[2]
相同組み換えは、細菌やウイルスの異なる株や種の間で遺伝物質を交換するための水平遺伝子伝達にも使用されます。水平遺伝子伝達は、細菌における抗生物質耐性の拡散の主なメカニズムです。
相同組換えは生物や細胞の種類によって大きく異なりますが、二本鎖 DNA ( dsDNA ) の場合、ほとんどの形式では同じ基本的な手順が行われます。二本鎖切断が発生すると、切断の5' 末端周辺の DNA セクションが切除と呼ばれるプロセスで切り取られます。その後の鎖侵入ステップでは、切断された DNA 分子の張り出した3' 末端が、切断されていない類似または同一の DNA 分子に「侵入」します。鎖侵入後、その後の一連のイベントは、以下で説明する 2 つの主な経路 (モデルを参照)、DSBR (二本鎖切断修復) 経路または SDSA (合成依存性鎖アニーリング) 経路のいずれかに従います。DNA 修復中に発生する相同組換えは、非交差産物になる傾向があり、実質的には損傷した DNA 分子を二本鎖切断前の状態に復元します。
相同組換えは、生命の3つのドメインすべてと、DNAウイルスやRNAウイルスに保存されており、ほぼ普遍的な生物学的メカニズムであると考えられます。原生生物（真核微生物の多様なグループ）における相同組換え遺伝子の発見は、相同組換えが真核生物の進化の初期に出現した証拠と解釈されてきました。その機能不全は数種類の癌に対する感受性の増加と強く関連していることから、相同組換えを促進するタンパク質は活発な研究の対象となっています。相同組換えは、標的生物に遺伝子変化を導入する技術である遺伝子ターゲティングにも使用されています。この技術の開発により、マリオ・カペッキ、マーティン・エバンス、オリバー・スミシーズは2007年のノーベル生理学・医学賞を受賞しました。 Capecchi [3]と Smithies [4] はそれぞれ独立してマウス胚性幹細胞への応用を発見したが、形質転換された DNA の均一な相同統合 (遺伝子治療) を含む DSB 修復モデルの根底にある高度に保存されたメカニズムは、Orr-Weaver、Szostak、および Rothstein によるプラスミド実験で初めて示された。[5] [6] [7] 1970 年代から 1980 年代にかけての γ 線照射[8]を用いたプラスミド誘導 DSB の研究は、その後、酵母よりも非相同組換えが頻繁に起こる哺乳類細胞の遺伝子工学のために染色体を切断するエンドヌクレアーゼ (I-SceI など) を使用する実験につながった。[9]
歴史と発見
1900年代初頭、ウィリアム・ベイトソンとレジナルド・パネットは、 1860年代にグレゴール・メンデルが最初に説明した遺伝の原理の1つに例外があることを発見した。形質は親から子に受け継がれる際に独立して分類されるというメンデルの考えとは対照的に（たとえば、猫の毛色と尻尾の長さは互いに独立して受け継がれる）、ベイトソンとパネットは、身体的形質に関連する特定の遺伝子は一緒に受け継がれること、つまり遺伝的に連鎖していることを示した。[10] [11] 1911年、連鎖した形質が別々に受け継がれる場合があることを観察した後、トーマス・ハント・モーガンは連鎖した遺伝子間で「交差」が発生する可能性があることを示唆した。[12]つまり、連鎖した遺伝子の1つが物理的に異なる染色体に交差する。 20年後、バーバラ・マクリントックとハリエット・クレイトンは、染色体の交差は減数分裂[13] [14]、精子と卵子が作られる細胞分裂の過程で起こることを実証した。マクリントックの発見と同じ年に、カート・スターンは、交差（後に「組み換え」と呼ばれる）が、有糸分裂によって分裂する白血球や皮膚細胞などの体細胞でも起こり得ることを実証した。[13] [15]
1947年、微生物学者ジョシュア・レーダーバーグは、二分裂による無性生殖のみを行うと考えられていた細菌が、有性生殖に近い遺伝子組み換えが可能であることを証明した。この研究により、大腸菌は遺伝学のモデル生物として確立され、 [16]レーダーバーグは1958年のノーベル生理学・医学賞を受賞した。[17]真菌の研究を基に、1964年にロビン・ホリデイは減数分裂における組み換えのモデルを提唱し、ホリデイ接合部を介した染色体間の物質交換など、組み換えプロセスの重要な詳細を紹介した。[18] 1983年、ジャック・ショスタックと同僚は、ホリデイモデルでは説明できない現象を説明する、現在DSBR経路として知られるモデルを発表した。[18] [7] 次の10年間で、ショウジョウバエ、出芽酵母、哺乳類細胞での実験により、ホリデイジャンクションに必ずしも依存しないSDSA経路と呼ばれる相同組換えの他のモデルが出現しました。[18]
その後の、このプロセスに関与するタンパク質を特定し、そのメカニズムを決定する研究の多くは、 James Haber、Patrick Sung、Stephen Kowalczykowskiなどを 含む多くの研究者によって行われてきました。
真核生物では
相同組換え（HR）は、植物、動物、真菌、原生生物などの真核生物の細胞分裂に不可欠です。相同組換えは、電離放射線やDNAを損傷する化学物質によって引き起こされるDNAの二重鎖切断を修復します。[19] 修復されないまま放置されると、これらの二重鎖切断は体細胞内の染色体の大規模な再配置を引き起こし、[20]がんを引き起こす可能性があります。[21]
相同組み換えは、DNAの修復に加え、減数分裂で細胞が分裂して動物の精子や卵子、植物の花粉や胚珠、真菌の胞子など、特殊な配偶子細胞になるときに、遺伝的多様性を生み出すのにも役立ちます。これは、相同染色体間で類似しているが同一ではないDNA領域が交換される染色体の交差を促進することによって行われます。 [ 22 ] [ 23] これにより、子孫に進化上の利点を与える可能性のある、新しい、おそらく有益な遺伝子の組み合わせが作成されます。[24]染色体の交差は、 Spo11と呼ばれるタンパク質がDNAの標的となる二重鎖切断を起こすときに始まることがよくあります。[25]これらの部位は染色体上にランダムに配置されていません。通常、遺伝子間プロモーター領域にあり、GCに富むドメインに優先的に発生します[26]。 これらの二本鎖切断部位は、組換えホットスポット、つまり染色体の長さが約1,000〜2,000塩基対で組換え率が高い領域に発生することがよくあります。同じ染色体上の2つの遺伝子の間に組換えホットスポットがない場合、それらの遺伝子は将来の世代に均等に継承されることがよくあります。これは、減数分裂中に独立して分類される遺伝子から予想されるよりも2つの遺伝子間の連鎖が大きいことを表しています。[27]
有糸分裂細胞周期内のタイミング
二本鎖切断は、相同組換え、ポリメラーゼθ介在末端結合（TMEJ）、または非相同末端結合（NHEJ）によって修復できる。[28] NHEJは、相同組換えとは異なり、修復を導くために長い相同配列を必要としないDNA修復機構である。二本鎖切断の修復に相同組換えとNHEJのどちらが使用されるかは、主に細胞周期の段階によって決まる。相同組換えは、細胞が有糸分裂（M期）に入る前にDNAを修復する。これは、姉妹染色分体がより容易に利用できる細胞周期のS期とG2期において、DNA複製中および直後に起こる。 [29]別の染色体と似ているが異なる対立遺伝子を持つことの多い相同染色体と比較すると、姉妹染色分体は特定の染色体の同一のコピーであるため、相同組換えの理想的なテンプレートである。相同テンプレートが利用できない場合、または相同組換えの欠陥によりテンプレートにアクセスできない場合、切断は細胞周期のS期およびG 2期にTMEJを介して修復されます。相同組換えおよびTMEJとは対照的に、NHEJは細胞周期のG 1期、つまり細胞が成長しているがまだ分裂する準備ができていない時期に優勢です。G 1期以降は頻度は低くなりますが、細胞周期全体を通じて少なくともある程度の活性を維持します。細胞周期全体を通じて相同組換えおよびNHEJを制御するメカニズムは、種によって大きく異なります。[30]
サイクリン依存性キナーゼ（CDK）は、他のタンパク質にリン酸基を付加（すなわちリン酸化）することでその活性を変化させ、真核生物における相同組換えの重要な調節因子である。[30] 出芽酵母でDNA複製が始まると、サイクリン依存性キナーゼCdc28がSae2タンパク質をリン酸化することで相同組換えを開始する。[31] リン酸の付加によって活性化されたSae2は、DNAの二本鎖切断部付近をきれいに切断する。この切断の原因となるエンドヌクレアーゼがSae2自体なのか、別のタンパク質Mre11なのかは不明である。[32] これにより、 MRX複合体として知られるMre11を含むタンパク質複合体がDNAに結合し、2つのDNA分子間で物質を交換する一連のタンパク質駆動反応が開始される。[33]
クロマチンの役割
真核生物のDNAをクロマチンにパッケージングすることは、酵素をその作用部位にリクルートする必要があるすべてのDNAベースのプロセスに対する障壁となります。相同組換え（HR）DNA修復を可能にするには、クロマチンをリモデリングする必要があります。真核生物では、ATP依存性クロマチンリモデリング複合体とヒストン修飾酵素が、このリモデリングプロセスを達成するために用いられる2つの主要な因子です。[34]
クロマチンの緩和は、DNA損傷部位で急速に起こります。[35] 最も初期の段階の1つでは、ストレス活性化タンパク質キナーゼであるc-Jun N末端キナーゼ（JNK）が、二本鎖切断やその他のDNA損傷に反応してSIRT6のセリン10をリン酸化します。 [36] この翻訳後修飾は、SIRT6のDNA損傷部位への動員を促進し、ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ1（PARP1）をDNA切断部位に効率的にリクルートし、DSBを効率的に修復するために必要です。[36] PARP1タンパク質は、DNA損傷部位に1秒未満で現れ始め、損傷発生後1.6秒以内に最大値の半分に蓄積します。[37] 次に、クロマチンリモデラーAlc1がPARP1の作用産物であるポリADPリボース鎖に素早く付着し、Alc1は損傷発生後10秒以内にDNA損傷部位に到達します。[35] クロマチンの最大弛緩の約半分は、おそらくAlc1の作用によるもので、10秒までに起こります。[35]これにより、DNA修復酵素MRE11がリクルートされ、13秒以内にDNA修復が開始されます。[37]
H2AXのリン酸化型であるγH2AXも、DNA二重鎖切断後のクロマチン脱凝縮に至る初期段階に関与している。ヒストン変異体H2AXは、ヒトクロマチン中のH2Aヒストンの約10％を占める。[38] γH2AX（セリン139でリン酸化されているH2AX）は、細胞への放射線照射後（DNA二重鎖切断形成）20秒以内に検出され、γH2AXの最大蓄積の半分は1分以内に起こる。[38] リン酸化γH2AXを含むクロマチンの範囲は、DNA二重鎖切断部位で約200万塩基対である。[38] γH2AX自体はクロマチン脱凝縮を引き起こさないが、放射線照射後30秒以内に、 γH2AXと関連してRNF8タンパク質が検出される。[39] RNF8は、ヌクレオソームリモデリングおよび脱アセチル化酵素複合体NuRDの構成要素であるCHD4 との相互作用を通じて、広範なクロマチン脱凝縮を媒介します。 [40]
DNA損傷後の弛緩とそれに続くDNA修復を経て、クロマチンは約20分後に損傷前のレベルに近い圧縮状態に回復します。[35]
減数分裂中の相同組換え
脊椎動物では、組み換えが起こる場所は、ジンクフィンガーアレイによって特定の配列モチーフを認識するタンパク質であるPRDM9の結合場所によって決定されます。 [41]これらの場所では、別のタンパク質であるSPO11が組み換えを開始する二本鎖切断（DSB）を触媒し、そのサブセットは相同染色体との組み換えによって修復されます。PRDM9は、結合した部位にH3K4me3とH3K36me3の両方のヒストンメチル化マークを沈着させますが、このメチルトランスフェラーゼ活性は、DSBの配置におけるPRDM9の役割に不可欠です。DSB部位は形成後、切除によって処理され、DMC1で装飾された一本鎖DNA（ssDNA）になります。中期接合期から初期パキテン期にかけて、組換え修復プロセスの一環として、DMC1はssDNAから解離し、すべての切断（XY染色体上の切断を除く）が後期パキテン期に修復されるまでカウントが減少します。このプロセスには、 PRDM9の二重ヒストンマークによって直接配置される最初のタンパク質である[42] ZCWPW1を含むいくつかの他のタンパク質が関与しています。ZCWPW1は、位置決めではなく、相同DSB修復に重要です。
モデル
相同組み換えがDNAの二重鎖切断を修復する主なモデルとして、二重鎖切断修復（DSBR）経路（ダブル ホリデイ ジャンクション モデルと呼ばれることもある）と合成依存性鎖アニーリング（SDSA）経路の2つがある。[43] 2つの経路は、最初の数ステップでは似ている。二重鎖切断が起こると、MRX複合体（ヒトではMRN複合体）が切断部の両側のDNAに結合します。次に、切断部の5'末端周辺のDNAが切り戻される切除が行われます。これは2つの異なるステップで起こります。まず、MRX複合体がSae2タンパク質をリクルートし、これら2つのタンパク質が切断部の両側の5'末端を切り戻して、一本鎖DNAの短い3'オーバーハングを作ります。2番目のステップでは、5'→3'切除がSgs1ヘリカーゼとExo1およびDna2ヌクレアーゼによって続行されます。ヘリカーゼとして、Sgs1は二本鎖DNAを「解凍」し、 Exo1とDna2のヌクレアーゼ活性はSgs1によって生成された一本鎖DNAを切断することを可能にする。[31]
一本鎖DNAに高い親和性を持つRPAタンパク質は、次に3'オーバーハングに結合します。[44]次に 、このプロセスを媒介する他のいくつかのタンパク質の助けを借りて、Rad51タンパク質（および減数分裂ではDmc1）は、RPAで覆われた一本鎖DNA上に核酸とタンパク質のフィラメントを形成します。次に、この核タンパク質フィラメントは、3'オーバーハングのものと類似したDNA配列の検索を開始します。そのような配列を見つけると、一本鎖核タンパク質フィラメントは、鎖侵入と呼ばれるプロセスで、類似または同一の受容DNA二重鎖に移動（侵入）します。有糸分裂によって分裂する細胞では、受容DNA二重鎖は通常、損傷したDNA分子と同一の姉妹染色分体であり、修復のテンプレートを提供します。しかし、減数分裂では、受容DNAは、類似しているが必ずしも同一ではない相同染色体からのものである傾向があります。[43]鎖侵入の際には、侵入した3'オーバーハング鎖と相同染色体の間に 置換ループ（Dループ）が形成される。鎖侵入後、 DNAポリメラーゼは新しいDNAを合成して侵入した3'鎖の末端を延長する。これにより、Dループはホリデイジャンクションと呼ばれる十字形の構造に変化する。これに続いて、侵入鎖（つまり、元の3'オーバーハングの1つ）でさらにDNA合成が行われ、鎖侵入中に置換された相同染色体上の鎖が効果的に復元される。[43]
DSBR経路
切除、鎖侵入、DNA合成の段階を経ると、DSBR経路とSDSA経路は異なるものとなる。[43] DSBR経路は、鎖侵入に関与していない2番目の3'オーバーハングも相同染色体とホリデイジャンクションを形成するという点で独特である。二重ホリデイジャンクションは、 1本のDNA鎖のみを切断する制限酵素の一種であるニッキングエンドヌクレアーゼによって組換え産物に変換される。DSBR経路は一般にクロスオーバーをもたらすが、非クロスオーバー産物をもたらすこともある。切断されたDNA分子が分離されたドナー遺伝子座から配列を収集する能力は、プラスミドまたは染色体イベントのエンドヌクレアーゼ誘導を用いて有糸分裂出芽酵母で示された。[45] [46]この染色体クロスオーバーの傾向があるため、DSBR経路は減数分裂中にクロスオーバー相同組換えがどのように起こるかのモデルである可能性が高い。[22]
DSBR 経路における組み換えが染色体の交差につながるかどうかは、二重ホリデイジャンクションがどのように切断されるか、つまり「解決」されるかによって決まります。交差鎖上の 1 つのホリデイジャンクションが切断され、交差しない鎖上のもう 1 つのホリデイジャンクションが切断されると、染色体の交差が発生します (図 5 では、一方のホリデイジャンクションの水平方向の紫色の矢印に沿って、もう一方のホリデイジャンクションの垂直方向のオレンジ色の矢印に沿って)。または、交差鎖上の 2 つのホリデイジャンクションが切断されると (図 5 の両方のホリデイジャンクションの水平方向の紫色の矢印に沿って)、交差のない染色体が生成されます。[47]
SDSA経路
SDSA経路による相同組換えは、有糸分裂と減数分裂を経て分裂する細胞で起こり、非交差産物を生じる。このモデルでは、侵入した3'鎖はDNAポリメラーゼによって受容DNA二重鎖に沿って伸長し、ドナーと受容DNA分子間のホリデイジャンクションが分岐移動と呼ばれるプロセスでスライドすると解放される。侵入鎖の新しく合成された3'末端は、相補的塩基対形成によって損傷染色体のもう一方の3'突出部にアニールすることができる。鎖がアニールした後、DNAの小さなフラップが残ることがある。このようなフラップはすべて除去され、SDSA経路は残っている一本鎖ギャップの再封鎖（ライゲーションとも呼ばれる）で終了する。 [48]
有糸分裂中、DNA二重鎖切断を修復するための主要な相同組換え経路は、DSBR経路ではなくSDSA経路であると思われます。[49] SDSA経路は非交差組換え体を生成します（図5）。減数分裂中も非交差組換え体が頻繁に発生し、これらも主にSDSA経路によって発生するようです。[49] [50]減数分裂中に発生する非交差組換えイベントは、DNA二重鎖損傷または他のタイプのDNA損傷の修復の例を反映している可能性があります。
SSA経路
相同組換えの一本鎖アニーリング（SSA）経路は、2つの反復配列間の二本鎖切断を修復する。SSA経路は、相同組換えのDSBR経路やSDSA経路のように、別個の類似または同一のDNA分子を必要としない点で独特である。代わりに、SSA経路は単一のDNA二重鎖のみを必要とし、反復配列を相同組換えが修復に必要な同一配列として使用する。この経路は概念的には比較的単純である。同じDNA二重鎖の2つの鎖が二重鎖切断部位の周囲で切断された後、結果として生じる2つの3'オーバーハングが整列して互いにアニーリングし、DNAを連続した二重鎖として復元する。[48] [51]
二本鎖切断部の周囲の DNA が切断されると、生成される一本鎖の 3' オーバーハングはRPAタンパク質で覆われ、3' オーバーハングが互いにくっつくのを防ぎます。[52]次に、 Rad52 と呼ばれるタンパク質が切断部の両側にある各リピート配列に結合し、2 つの相補的なリピート配列がアニーリングできるようにそれらを整列させます。[52] アニーリングが完了すると、3' オーバーハングの残りの非相同フラップは、Saw1 およびSlx4タンパク質によってフラップに運ばれた Rad1/Rad10 と呼ばれる一連のヌクレアーゼによって切り取られます。[52] [53] 新たな DNA 合成によってギャップが埋められ、ライゲーションによって DNA 二重鎖が 2 本の連続した鎖として復元されます。[54] リピート間の DNA 配列は常に失われ、2 つのリピートのうちの 1 つも失われます。 SSA経路は遺伝物質の欠失を引き起こすため、変異原性があると考えられている。 [48]
BIR 経路
DNA複製の際、 DNAヘリカーゼがテンプレート鎖を解く際に、複製フォークで二本鎖切断が発生することがあります。これらの欠陥は、相同組換えの切断誘導複製（BIR）経路で修復されます。BIR経路の正確な分子メカニズムは不明です。提案されている3つのメカニズムでは、鎖侵入が最初のステップですが、Dループの移動とその後の組換え段階をモデル化する方法が異なります。[55]
BIR経路は、テロメラーゼが存在しない（またはテロメラーゼと協力する）場合でも、テロメア（真核生物の染色体の末端にあるDNA領域）の長さを維持するのに役立ちます。テロメラーゼ酵素の作業コピーがなければ、テロメアは通常、有糸分裂の各サイクルで短くなり、最終的に細胞分裂が阻害され、老化につながります。突然変異によってテロメラーゼが不活性化された出芽酵母細胞では、2種類の「生存」細胞がBIR経路を通じてテロメアを延長することで、予想よりも長い老化を回避することが観察されています。[55]
テロメアの長さを維持することは、がんの重要な特徴である細胞不死化にとって重要です。ほとんどのがんはテロメラーゼをアップレギュレーションすることでテロメアを維持します。しかし、いくつかの種類のヒトのがんでは、BIRのような経路がテロメア維持の代替メカニズムとして機能し、一部の腫瘍の維持に役立っています。[56]この事実から、科学者はこのような組み換えに基づくテロメア維持のメカニズムがテロメラーゼ阻害剤 などの抗がん剤を阻止できるかどうかを調査するようになりました。[57]
細菌では
相同組換えは細菌における主要なDNA修復過程である。また、細菌集団における遺伝的多様性を生み出す上で重要であるが、この過程はDNA損傷を修復し真核生物ゲノムに多様性をもたらす減数分裂組換えとは大きく異なる。相同組換えは最も研究されており、大腸菌について最もよく理解されている。[59] 細菌における二本鎖DNA切断は、相同組換えのRecBCD経路によって修復される。2本のDNA鎖のうちの1本のみで起こる切断は一本鎖ギャップと呼ばれ、RecF経路によって修復されると考えられている。[60] RecBCD経路とRecF経路の両方に、交差した2本の二本鎖DNA分子間で一本鎖DNAが交換される分岐移動と呼ばれる一連の反応と、交差した2本のDNA分子が切断され、通常の二本鎖状態に戻される解消と呼ばれる一連の反応が含まれる。
RecBCD経路
RecBCD経路は、多くの細菌がDNAの二重鎖切断を修復するために使用する主要な組換え経路であり、そのタンパク質は幅広い細菌に存在します。[63] [64] [65] これらの二重鎖切断は、紫外線やその他の放射線、化学変異原によって引き起こされる可能性があります。二重鎖切断は、一本鎖の切れ目やギャップを介したDNA複製によっても発生する可能性があります。このような状況は、複製フォークの崩壊と呼ばれる状態を引き起こし、RecBCD経路を含むいくつかの相同組換え経路によって修復されます。[66]
この経路では、 RecBCDと呼ばれる3つのサブユニット酵素複合体が、二本鎖DNAの切断部分の鈍端またはほぼ鈍端に結合して組換えを開始する。RecBCDがDNA末端に結合すると、RecBサブユニットとRecDサブユニットがヘリカーゼ活性によってDNA二重鎖の解凍を開始する。RecBサブユニットにはヌクレアーゼドメインもあり、解凍プロセスで生じた一本鎖DNAを切断する。この解凍は、RecBCDがカイ部位と呼ばれる特定のヌクレオチド配列（5'-GCTGGTGG-3'）に遭遇するまで続く。[65]
Chi部位に遭遇すると、RecBCD酵素の活性は劇的に変化します。[64] [61] [67] DNAの巻き戻しは数秒間停止し、その後、最初の速度の約半分で再開します。これは、Chiの前にDNAを巻き戻す高速のRecDヘリカーゼではなく、Chiの後に遅いRecBヘリカーゼがDNAを巻き戻すためと考えられます。[68] [69] Chi部位の認識により、RecBCD酵素も変化し、ChiでDNA鎖を切断し、新しく生成された3'末端を持つ一本鎖DNAに複数のRecAタンパク質をロードし始めます。結果として生じるRecAでコーティングされた核タンパク質フィラメントは、次に相同染色体上のDNAの類似配列を検索します。検索プロセスはDNA二重鎖の伸張を誘発し、相同性認識を強化します（コンフォメーション校正と呼ばれるメカニズム[70] [71] [72]）。このような配列が見つかると、一本鎖の核タンパク質フィラメントは鎖侵入と呼ばれるプロセスで相同な受容DNA二重鎖に移動する。[73] 侵入した3'オーバーハングにより、受容DNA二重鎖の1つの鎖が置換され、Dループが形成される。Dループが切断されると、別の鎖の交換によりホリデイジャンクションと呼ばれる十字形構造が形成される。[65] 相互作用する2つのDNA分子が遺伝的に異なる場合、RuvABCまたはRecGの組み合わせによるホリデイジャンクションの解決により、相互の遺伝子型を持つ2つの組み換えDNA分子が生成される可能性があります。あるいは、Chi近くの侵入した3'末端はDNA合成をプライミングし、複製フォークを形成できます。このタイプの解決では、1種類の組み換え体（非相互）のみが生成されます。
RecF経路
細菌は、DNAの一本鎖ギャップを修復するために相同組み換えのRecF経路を使用しているようです。RecBCD経路が突然変異によって不活性化され、追加の突然変異によってSbcCDおよびExoIヌクレアーゼが不活性化されると、RecF経路はDNA二本鎖切断も修復できます。[74] RecF経路では、RecQヘリカーゼがDNAをほどき、RecJヌクレアーゼが5'末端の鎖を分解し、3'末端の鎖はそのまま残します。RecAタンパク質はこの鎖に結合し、RecF、RecO、およびRecRタンパク質によって補助されるか、またはそれらによって安定化されます。次に、RecA核タンパク質フィラメントは相同DNAを検索し、相同DNA内の同一またはほぼ同一の鎖と場所を交換します。
初期段階に関与するタンパク質と特定のメカニズムは異なりますが、2つの経路は、どちらも3'末端を持つ一本鎖DNAと鎖侵入のためのRecAタンパク質を必要とする点で類似しています。また、これらの経路は、ホリデイジャンクションが一方向にスライドする分岐移動段階と、ホリデイジャンクションが酵素によって切断される解決段階においても類似しています。 [75] [76] 代替の非相互型の解決も、どちらの経路でも発生する可能性があります。
ブランチの移行
鎖侵入の直後、ホリデイジャンクションは分岐移動プロセス中に連結された DNA に沿って移動する。このホリデイジャンクションの移動中に、 2 つの相同 DNA 二重鎖間の塩基対が交換される。分岐移動を触媒するために、RuvAタンパク質は最初にホリデイジャンクションを認識して結合し、RuvBタンパク質をリクルートして RuvAB 複合体を形成する。それぞれがリング状のATPaseを形成する 2 セットの RuvB タンパク質は、ホリデイジャンクションの反対側にロードされ、分岐移動の力を提供するツインポンプとして働く。RuvB の 2 つのリングの間で、2 セットの RuvA タンパク質がホリデイジャンクションの中央に集まり、ジャンクションの DNA が各セットの RuvA に挟まれる。両方のDNA二重鎖（「ドナー」二重鎖と「レシピエント」二重鎖）の鎖は、タンパク質によって一方の二重鎖から他方の二重鎖へと誘導され、RuvAの表面でほどかれます。[77] [78]
解決
組み換えの解決段階では、鎖侵入プロセスによって形成されたホリデイジャンクションが切断され、2 つの別々の DNA 分子が復元されます。この切断は、RuvAB 複合体が RuvC と相互作用して行われ、RuvABC複合体を形成します。RuvC は、縮重配列 5'-(A/T)TT(G/C)-3'を切断するエンドヌクレアーゼです。この配列は DNA で頻繁に見られ、約 64 ヌクレオチドごとに 1 回見られます。[78] 切断する前に、RuvC は、そこにある DNA を覆っている 2 つの RuvA テトラマーの 1 つを置換することによって、ホリデイジャンクションにアクセスできると考えられます。 [77] 組み換えの結果、RuvC がホリデイジャンクションを切断する方法に応じて、「スプライス」または「パッチ」製品が生成されます。[78] スプライス製品は、組み換え部位の周囲で遺伝物質の再配置が行われる交差製品です。一方、パッチ産物は、そのような再配置がなく、組み換え産物にハイブリッドDNAの「パッチ」のみが存在する非交差産物である。[79]
遺伝子伝達の促進
相同組換えは、水平遺伝子伝達においてドナーDNAを受容体生物のゲノムに組み込む重要な方法である。水平遺伝子伝達とは、生物が他の生物から外来DNAを組み込むプロセスであり、その生物の子孫ではない。相同組換えには、入ってくるDNAが受容体ゲノムと非常に類似している必要があるため、水平遺伝子伝達は通常、類似の細菌に限定される。[80] いくつかの細菌種の研究では、宿主DNAと受容体DNAの配列の差が大きくなるにつれて、組換え頻度が対数線形に減少することが確認されている。[81] [82] [83]
細菌の接合では、直接の細胞間接触によって細菌間で DNA が伝達されますが、相同組み換えによって RecBCD 経路を介して外来 DNA が宿主ゲノムに組み込まれます。RecBCD 酵素は、複製中に DNA が一本鎖 DNA (元々細菌内に進入した状態) から二本鎖 DNA に変換された後に、組み換えを促進します。RecBCD 経路は、ウイルスによってある細菌から別の細菌に DNA が伝達される、遺伝子の水平伝播の一種である形質導入の最終段階にも不可欠です。ウイルスの複製中に DNA が新しいバクテリオファージにパッケージ化される際に、外来の細菌 DNA がバクテリオファージウイルス粒子のカプシドヘッドに誤って組み込まれることがあります。これらの新しいバクテリオファージが他の細菌に感染すると、以前の宿主細菌の DNA が二本鎖 DNA として新しい細菌宿主に注入されます。 RecBCD酵素は、この二本鎖DNAを新しい細菌宿主のゲノムに組み込みます。[65]
細菌の変化
自然な細菌の形質転換には、ドナー細菌からレシピエント細菌へのDNAの転移が含まれ、ドナーとレシピエントは通常同じ種です。形質転換は、細菌の接合や形質導入とは異なり、このプロセスを実行するために特異的に相互作用する多数の細菌遺伝子産物に依存します。[84] したがって、形質転換は明らかにDNA転移に対する細菌の適応です。細菌がドナーDNAを結合し、取り込み、相同組み換えによってその常在染色体に組み込むためには、まずコンピテンスと呼ばれる特別な生理学的状態に入らなければなりません。RecA / Rad51 / DMC1遺伝子ファミリーは、真核生物の減数分裂や有糸分裂のときと同様に、細菌の形質転換中の相同組み換えで中心的な役割を果たします。例えば、RecAタンパク質は枯草菌や肺炎球菌の形質転換に必須であり[85] 、これらの生物の形質転換能の発達過程でRecA遺伝子の発現が誘導される。
形質転換プロセスの一環として、RecAタンパク質は進入する一本鎖DNA（ssDNA）と相互作用してRecA/ssDNA核フィラメントを形成し、これが常在染色体の相同領域をスキャンし、進入するssDNAを対応する領域に運び、そこで鎖交換と相同組換えが起こります。[86]このように、細菌の形質転換中の相同組換えのプロセスは、減数分裂 中の相同組換えと基本的な類似点を持っています。
ウイルスでは
相同組換えは、いくつかのグループのウイルスで発生します。ヘルペスウイルスなどのDNAウイルスでは、細菌や真核生物と同様に、切断と再結合のメカニズムによって組換えが発生します。[87] また、一部のRNAウイルス、具体的にはレトロウイルス、ピコルナウイルス、コロナウイルスなどのプラスセンスssRNAウイルスで組換えが発生したという証拠もあります。[88]インフルエンザなどのマイナスセンスssRNAウイルス で相同組換えが発生するかどうかについては議論があります。[89]
RNAウイルスでは、相同組換えは正確な場合と不正確な場合がある。正確なタイプのRNA-RNA組換えでは、2つの親RNA配列とその結果生じる交差RNA領域に違いはない。このため、2つの組換えRNA配列間の交差イベントの位置を特定することは難しいことが多い。不正確なRNA相同組換えでは、交差領域は親RNA配列と若干の違いがあり、ヌクレオチドの追加、削除、またはその他の変更によって引き起こされる。交差の精度レベルは、2つの組換えRNA鎖の配列コンテキストによって制御され、アデニンとウラシルに富んだ配列は交差精度を低下させる。[88] [90]
相同組換えはウイルスの進化を促進する上で重要である。[88] [91] 例えば、異なる不利な突然変異を持つ2つのウイルスのゲノムが組換えを起こすと、完全に機能するゲノムを再生できる可能性がある。あるいは、2つの類似したウイルスが同じ宿主細胞に感染した場合、相同組換えにより2つのウイルスが遺伝子を交換し、より強力な変異体を進化させることができる。[91]
相同組換えは、DNAウイルスであるヒトヘルペスウイルス6がヒトテロメアに組み込まれるメカニズムとして提案されている。[92]
それぞれが致死的なゲノム損傷を含む2つ以上のウイルスが同じ宿主細胞に感染すると、ウイルスゲノムはしばしば互いに対になって相同組換え修復を受けて生存可能な子孫を生み出すことができる。多重性再活性化として知られるこのプロセスは、T4ファージを含むいくつかのバクテリオファージで研究されている。[93] T4ファージの組換え修復に用いられる酵素は、細菌および真核生物の組換え修復に用いられる酵素と機能的に相同である。[94]特に、相同組換え修復の重要なステップである鎖交換反応に必要な遺伝子に関しては、ウイルスからヒトへの機能的相同性がある（すなわち、T4ファージのuvsX 、大腸菌およびその他の細菌のrecA 、酵母およびヒトを含むその他の真核生物のrad51およびdmc1）。[95] 多重性再活性化は多くの病原性ウイルスでも実証されている。[96]
コロナウイルス
コロナウイルスは、少なくとも 2 つのウイルスゲノムが同じ感染細胞内に存在する 場合、遺伝子組み換えが可能です。RNA組み換えは、(1) CoV 種内の遺伝的変異性、(2) CoV 種が 1 つの宿主から別の宿主へジャンプする能力、(3) まれに新しい CoV の出現を決定する主要な原動力であると思われます。[97] CoV の組み換えのメカニズムには、ゲノム複製中のテンプレートの切り替えが関与している可能性があります。 [97] RNA ウイルスの組み換えは、ゲノム損傷に対処するための適応であると思われます。[98]
パンデミックSARS-CoV-2の受容体結合モチーフ全体は、センザンコウのコロナウイルスからの組み換えによって導入されたようです。[99] このような組み換えイベントは、SARS-CoV-2のヒトへの感染能力の進化において重要なステップであった可能性があります。[99] 組み換えイベントは、新しいヒトコロナウイルスの出現につながる進化のプロセスにおいて重要なステップである可能性があります。[100]
2020年のCOVID-19パンデミックの間、オーストラリアのSARS‐CoV‐2分離株のゲノム配列の多くには、ウイルスゲノムの3'非翻訳領域にあるRNAモチーフであるコロナウイルス3'ステムループII様モチーフ（s2m）に欠失または変異（29742G>Aまたは29742G>U、"G19A"または"G19U"）があり、SARS-CoV-2のs2mでRNA組換えイベントが発生した可能性があることを示唆しています。Reccoアルゴリズム（https://recco.bioinf.mpi-inf.mpg.de/）を使用した1319のオーストラリアSARS‐CoV‐2配列の計算分析に基づくと、29742G（"G19"）、29744G（"G21"）、および29751G（"G28"）が組換えホットスポットとして予測されました。[101]
ダイヤモンドプリンセス号クルーズ船におけるSARS-CoV-2の流行は、武漢WIV04分離株と同一のウイルス変異体に感染した1人の人物、または11083G>T変異を含むウイルスに感染した別の一次症例と同時に発生した可能性が最も高い。 連鎖不平衡解析により、11083G>T変異によるRNA組み換えも、ウイルス子孫における変異の増加に寄与していることが確認された。この結果は、SARS-CoV-2の11083G>T変異が船上検疫中に広がり、正の選択圧下でのde novo RNA組み換えによって発生したことを示している。さらに、このクルーズに参加した3人の患者では、コロナウイルス3′ステムループII様モチーフ（s2m）に29736G > Tと29751G > T（「G13」と「G28」）の2つの変異も存在していた。これは、「G28」がオーストラリアのSARS-CoV-2変異体の組換えホットスポットとして予測されていたためである。s2mは多くのコロナウイルス種の間で高度に保存されているRNAモチーフであると考えられているが、この結果はSARS-CoV-2のs2mがむしろRNA組換え/変異のホットスポットであることを示唆している。[102]
機能不全の影響
適切な相同組換えがなければ、染色体は減数分裂の細胞分裂の第一段階で誤って整列することが多い。これにより、染色体は不分離と呼ばれるプロセスで適切に分離できなくなる。逆に、不分離により精子と卵子の染色体が少なすぎたり多すぎたりする可能性がある。ダウン症候群は、 21番染色体の余分なコピーによって引き起こされ、減数分裂における相同組換えの失敗から生じる多くの異常の1つである。[78] [103]
相同組換えの欠損は、ヒトにおける癌形成と強く関連している。例えば、癌関連疾患であるブルーム症候群、ウェルナー症候群、ロスムンド・トムソン症候群は、それぞれ相同組換えの調節に関与するRecQヘリカーゼ遺伝子（それぞれBLM、WRN、RECQL4）の機能不全コピーによって引き起こされる。[104] BLMタンパク質の作業コピーを欠くブルーム症候群患者の細胞では、相同組換えの率が上昇している。[105] BLMを欠損したマウスの実験では、この変異が相同組換えの増加によって引き起こされるヘテロ接合性の喪失を介して癌を引き起こすことが示唆されている。[106] ヘテロ接合性の喪失とは、遺伝子の2つのバージョン（または対立遺伝子）のうちの1つが失われることを指す。失われた対立遺伝子の1つが、例えば網膜芽細胞腫タンパク質の遺伝子のように腫瘍を抑制するのに役立つ場合、ヘテロ接合性の喪失は癌につながる可能性があります。 [107] : 1236
相同組換えの速度が低下すると、DNA修復が非効率になり、[107] : 310 これもがんを引き起こす可能性があります。[108] これは、機能不全が乳がんや卵巣がんのリスクの大幅な増加と関連付けられている2つの類似した腫瘍抑制遺伝子であるBRCA1とBRCA2の場合です。BRCA1とBRCA2を欠損している細胞は相同組換えの速度が低下し、電離放射線に対する感受性が増加するため、相同組換えの減少ががんに対する感受性の増加につながることが示唆されています。[108] BRCA2の唯一の既知の機能は相同組換えの開始を助けることであるため、研究者は、相同組換えにおけるBRCA2の役割に関するより詳細な知識が、乳がんや卵巣がんの原因を理解する鍵となる可能性があると推測しています。[108]
相同組換え欠損（BRCA欠損を含む）を伴う腫瘍はHRD陽性と表現される。[109]
進化的保全
経路はメカニズム的に変化する可能性があるが、生物が相同組換えを行う能力は、生命のあらゆる領域にわたって普遍的に保存されている。[110]アミノ酸配列の類似性に基づいて、多くのタンパク質の相同体が生命の複数の領域で発見され、それらがはるか昔に進化し、共通の祖先タンパク質から分岐したことを示している。[110]
RecAリコンビナーゼファミリーのメンバーはほぼ全ての生物に存在し、細菌にはRecA 、真核生物にはRad51とDMC1、古細菌にはRadA 、T4ファージにはUvsXが存在します。[111]
相同組換えや他の多くのプロセスに重要な関連する一本鎖結合タンパク質も、生命のあらゆる領域に存在します。[112]
Rad54、Mre11、Rad50、およびその他の多くのタンパク質も古細菌と真核生物の両方に見られます。[110] [111] [113]
RecAリコンビナーゼファミリー
RecAリコンビナーゼファミリーのタンパク質は、共通の祖先リコンビナーゼから派生したと考えられています。[110] RecAリコンビナーゼファミリーには、細菌由来のRecAタンパク質、真核生物由来のRad51およびDmc1タンパク質、古細菌由来のRadA 、およびリコンビナーゼパラログタンパク質が含まれます。Rad51、Dmc1、およびRadAタンパク質間の進化的関係をモデル化する研究では、これらが単系統であること、つまり共通の分子的祖先を共有していることが示されています。[110] このタンパク質ファミリー内で、Rad51とDmc1は、RadAとは別の系統群としてグループ化されています。これら3つのタンパク質をグループ化する理由の1つは、それらすべてが、タンパク質がN末端に向かってDNAに結合するのに役立つ、改変されたヘリックス-ターン-ヘリックス モチーフを持っていることです。[110] 真核生物のRecA遺伝子の古代の遺伝子重複とそれに続く突然変異が、現代のRAD51遺伝子とDMC1遺伝子の起源である可能性が提案されている。[110]
これらのタンパク質は、一般的にRecA/Rad51ドメインとして知られる長い保存領域を共有しています。このタンパク質ドメイン内には、ウォーカーAモチーフとウォーカーBモチーフという2つの配列モチーフがあります。ウォーカーAモチーフとBモチーフにより、RecA/Rad51タンパク質ファミリーのメンバーはATP結合とATP加水分解を行うことができます。[110] [114]
減数分裂特異的タンパク質
真核生物として分岐した最も初期の原生生物の1つであるジアルジアのいくつかの種でDmc1が発見されたことは、減数分裂相同組換え、ひいては減数分裂自体が真核生物の進化の非常に初期に出現したことを示唆している。 [115] Dmc1の研究に加えて、Spo11タンパク質の研究は、減数分裂組換えの起源に関する情報を提供している。[116]タイプIIトポイソメラーゼであるSpo11は、DNAの標的を絞った二重鎖切断を行うことで、減数分裂における相同組換えを開始することができる。[25]動物、菌類、植物、原生生物、古細菌のSPO11に類似した遺伝子の配列に基づく系統樹により、科学者は、現在真核生物に存在するSpo11のバージョンは、真核生物と古細菌の最後の共通祖先に出現したと信じるに至った。[116]
技術応用
遺伝子ターゲティング
生物にDNA配列を導入して組み換えDNAや遺伝子組み換え生物を作成する多くの方法は、相同組換えのプロセスを使用しています。[117]遺伝子ターゲティングとも呼ばれるこの方法は、特に酵母やマウスの遺伝学でよく使用されます。ノックアウトマウスの遺伝子ターゲティング法では、マウスの胚性幹細胞を使用して人工遺伝物質（主に治療目的）を送達し、相同組換えの原理によってマウスの標的遺伝子を抑制します。これにより、マウスは特定の哺乳類遺伝子の影響を理解するための実用的なモデルとして機能します。相同組換えを使用して胚性幹細胞を介してマウスに遺伝子改変を導入する方法を発見したことが認められ、マリオ・カペッキ、マーティン・エバンス、オリバー・スミシーズは2007年のノーベル生理学・医学賞を受賞しました。[118]
細胞の相同組み換え機構を利用する遺伝子標的技術の進歩により、より正確 で同質のヒト疾患モデルが次々と開発されつつあります。これらの人工ヒト細胞モデルは、マウスモデルをベースとした先行モデルよりもヒト疾患の遺伝学をより正確に反映していると考えられています。これは主に、実際の患者と同じように、関心対象の変異が内因性遺伝子に導入され、ラットゲノムではなくヒトゲノムに基づいているためです。さらに、特定の技術により、従来の遺伝子標的技術でみられたノックアウトだけでなく、特定の変異のノックインも可能になります。
タンパク質工学
相同組換えによるタンパク質工学では、2 つの親タンパク質間で断片を交換することでキメラタンパク質を開発します。これらの技術は、組換えによって高度な配列多様性を導入しながら、タンパク質の三次構造、つまり 3 次元形状に折り畳まれる能力を維持できるという事実を利用しています。[119]これは、アミノ酸置換が増加するとタンパク質機能を維持する確率が指数関数的に低下する ランダム点突然変異誘発などの他のタンパク質工学技術とは対照的です。[120] 組換え技術によって生成されたキメラは、交換された親断片が構造的および進化的に保存されているため、折り畳まれる能力を維持できます。これらの組換え可能な「ビルディング ブロック」は、タンパク質構造内の異なるアミノ酸間の物理的接触点など、構造的に重要な相互作用を保存します。SCHEMAや統計的結合分析などの計算方法を使用して、組換えに適した構造サブユニットを特定できます。[121] [122] [123]
相同組み換えを利用する技術は、新しいタンパク質を設計するために使用されてきた。[121] 2007年に発表された研究では、研究者らは、ホルモン、視覚色素、特定のフェロモンを含む多様な化合物のクラスであるイソプレノイドの生合成に関与する2つの酵素のキメラを作成することができた。キメラタンパク質は、親タンパク質には存在しなかった、自然界で発見された最も多様な生合成経路の1つであるイソプレノイド生合成の重要な反応を触媒する能力を獲得した。 [124]組み換えによるタンパク質設計は、シトクロムP450ファミリー として知られるタンパク質群のメンバーに新しい機能を備えたキメラ酵素も生み出した。 [125]これは、ヒトでは薬物、食品添加物、防腐剤などの外来化合物の解毒に関与している。 [22]
がん治療
相同組換え能のある（HRP）がん細胞は、シスプラチンなどの化学療法によって引き起こされるDNA損傷を修復することができる。そのため、HRPがんは治療が困難である。研究では、c-Abl阻害を介して相同組換えを標的にできることが示唆されている。[126] [127] BRCA変異を持つがん細胞は相同組換えに欠陥があり、その欠陥を利用する薬剤が開発され、臨床試験で効果的に使用されている。[128] [129] PARP1阻害剤である オラパリブは、HRに必要なBRCA1またはBRCA2遺伝子の変異によって引き起こされる乳がん、卵巣がん、前立腺がんの腫瘍の増殖を縮小または停止させた。 BRCA1 または BRCA2 が欠如している場合、停止した複製フォークに対する塩基除去修復(BER) や二本鎖切断に対する非相同末端結合(NHEJ) など、他のタイプの DNA 修復メカニズムが HR の欠損を補わなければなりません。 [128] HR 欠損細胞で BER を阻害することにより、オラパリブは合成致死の概念を適用して癌細胞を特異的に標的とします。PARP1 阻害剤は癌治療への新しいアプローチですが、研究者は末期転移癌の治療には不十分である可能性があると警告しています。[128] 癌細胞は BRCA2 の変異の削除を受けると PARP1 阻害剤に耐性を持つようになり、癌細胞の HR による DNA 修復能力を回復することで薬剤の合成致死性が損なわれます。[130]
参照
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、相同組換えに関連するメディアがあります。
- アニメーション – 相同組換え: 相同組換えのいくつかのモデルを示すアニメーション
- 相同組換え: Tempy & Trun: 細菌の相同組換え RecBCD 経路のアニメーション