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塩基除去修復（BER ）は、生化学と遺伝学の分野で研究されている細胞メカニズムであり、細胞周期を通じて損傷したDNAを修復します。これは主に、ゲノムから小さな、らせんを歪めない塩基の損傷を除去する役割を果たします。関連するヌクレオチド除去修復経路は、かさばったらせんを歪める損傷を修復します。BERは、誤った対合によって突然変異を引き起こしたり、複製中にDNAを切断したりする可能性のある損傷した塩基を除去するために重要です。BERはDNAグリコシラーゼによって開始され、特定の損傷した塩基や不適切な塩基を認識して除去し、AP部位を形成します。次に、これらはAPエンドヌクレアーゼによって切断されます。結果として生じる一本鎖切断は、ショートパッチBER（単一のヌクレオチドが置換される）またはロングパッチBER（2〜10個の新しいヌクレオチドが合成される）のいずれかによって処理されます。[1]
BER によって処理された病変
DNA 内の単一の塩基は、さまざまなメカニズムによって化学的に損傷を受ける可能性があります。最も一般的なメカニズムは、脱アミノ化、酸化、アルキル化です。これらの変更は、塩基の水素結合能力に影響を与え、誤った塩基対形成を引き起こし、結果として DNA に変異が生じます。たとえば、DNA 複製中に8-オキソグアニン(右)の反対側にアデニンが組み込まれると、G:C 塩基対が T:A に変異します。BER によって修復される塩基損傷の他の例は次のとおりです。
- 酸化塩基：8-オキソグアニン、2,6-ジアミノ-4-ヒドロキシ-5-ホルムアミドピリミジン（FapyG、FapyA）
- アルキル化塩基：3-メチルアデニン、7-メチルグアノシン
- 脱アミノ化塩基:アデニンの脱アミノ化により形成されたヒポキサンチン。グアニンの脱アミノ化により形成されたキサンチン。( 5-メチルシトシンの脱アミノ化後のチミジン生成物は認識がより困難ですが、ミスマッチ特異的グリコシラーゼによって修復できます)
- ウラシルがDNAに不適切に組み込まれたり、シトシンの脱アミノ化によって形成されたりする[2]
塩基損傷に加えて、BER の下流ステップは一本鎖切断の修復にも利用されます。
ロングパッチ修復とショートパッチ修復の選択
ショートパッチ修復とロングパッチ修復のどちらを選択するかは現在調査中です。この決定には、病変の種類、細胞周期の段階、細胞が最終分化しているか活発に分裂しているかなど、さまざまな要因が影響すると考えられています。[3] 酸化または還元されたAP部位などの一部の病変は、pol βリアーゼ活性に抵抗性があるため、ロングパッチBERで処理する必要があります。
経路の好みは生物によっても異なる可能性がある。ヒト細胞はショートパッチ BER とロングパッチ BER の両方を利用するが、酵母Saccharomyces cerevisiaeは、pol β、DNA リガーゼ III、XRCC1、 PNKPのキナーゼドメインなど、いくつかの哺乳類ショートパッチタンパク質の相同遺伝子を持たないため、ショートパッチ経路を持たないと長い間考えられてきた。ポリ A ポリメラーゼTrf4 が5' dRP リアーゼ活性を持つという最近の発見は、この見解に疑問を投げかけている。[4]
塩基除去修復に関与するタンパク質
DNAグリコシラーゼ
DNA グリコシラーゼは、損傷の最初の認識を担っています。図に示すように、グリコシラーゼは損傷した塩基を二重らせんから外し、損傷した塩基の N グリコシド結合を切断してAP部位を残します。グリコシラーゼには、単機能と二機能の 2 つのカテゴリがあります。単機能グリコシラーゼはグリコシラーゼ活性のみを持ちますが、二機能グリコシラーゼはAP リアーゼ活性も持っています。したがって、二機能グリコシラーゼは、 AP エンドヌクレアーゼを必要とせずに、塩基損傷を一本鎖切断に変換できます。グリコシラーゼリアーゼによる AP 部位の β 除去により、5' リン酸に隣接する 3' α,β 不飽和アルデヒドが生成されますが、これは AP エンドヌクレアーゼ切断産物とは異なります。[5] 一部のグリコシラーゼリアーゼはさらにδ脱離を行って3'アルデヒドを3'リン酸に変換することができます。多種多様なグリコシラーゼが、さまざまな損傷塩基を認識するように進化してきました。DNAグリコシラーゼの例としては、8-オキソグアニンを認識するOgg1、3-メチルアデニンを認識するMPG 、DNAからウラシルを除去するUNGなどがあります。
APエンドヌクレアーゼ
APエンドヌクレアーゼはAP部位を切断して、5'デオキシリボースリン酸（dRP）に隣接する3'ヒドロキシル基を生成します。APエンドヌクレアーゼは、祖先の細菌APエンドヌクレアーゼであるエンドヌクレアーゼIVとエキソヌクレアーゼIIIとの相同性に基づいて2つのファミリーに分類されます。[6] 多くの真核生物には両方のファミリーのメンバーがあり、酵母Saccharomyces cerevisiaeもその1つで、Apn1はEndoIVホモログで、Apn2はExoIIIに関連しています。ヒトでは、2つのAPエンドヌクレアーゼ、APE1とAPE2が同定されています。[7]これはExoIIIファミリーのメンバーです。
末端処理酵素
ライゲーションが起こるためには、DNA鎖切断の3'末端にヒドロキシル基、 5'末端にリン酸基がなければなりません。ヒトでは、ポリヌクレオチドキナーゼホスファターゼ（PNKP）がBER中にこれらの末端の形成を促進します。このタンパク質には、5'ヒドロキシル末端をリン酸化するためのキナーゼドメインと、3'末端からリン酸基を除去するホスファターゼドメインがあります。これらの活動が一緒になって、損傷した末端を持つ一本鎖切断をライゲーションのために準備します。APエンドヌクレアーゼも3'末端処理に関与します。AP部位を開くことに加えて、これらは3'ホスホジエステラーゼ活性を有し、リン酸基、ホスホグリコール酸基、アルデヒド基を含むさまざまな3'損傷を除去できます。DNAポリメラーゼは3'ヒドロキシル基から伸長する必要があるため、DNA合成が開始される前に3'処理が行われなければなりません。
DNAポリメラーゼ
Pol βはショートパッチBERを触媒する主要なヒトポリメラーゼであり、pol λはそれが存在しない場合にそれを補うことができる。[8]これらのポリメラーゼはPol Xファミリー のメンバーであり、通常は1つのヌクレオチドのみを挿入する。ポリメラーゼ活性に加えて、これらの酵素は、APエンドヌクレアーゼ切断によって残された5' dRPを除去するリアーゼドメインを有する。ロングパッチBERの間、DNA合成は、DNA複製を実行するのと同じポリメラーゼであるpol δおよびpol εとプロセッシビティ因子PCNAによって媒介されると考えられている。これらのポリメラーゼは置換合成を行う。つまり、下流の5' DNA末端が「置換」されてフラップを形成する（上の図を参照）。Pol βはロングパッチ置換合成も実行できるため、どちらのBER経路にも参加できる。[9] ロングパッチ合成では通常、2〜10個の新しいヌクレオチドが挿入される。
フラップエンドヌクレアーゼ
FEN1はロングパッチBER中に生成される5'フラップを除去する。このエンドヌクレアーゼは1塩基の3'フラップに隣接する長い5'フラップを強く選択する。[10] FEN1の酵母ホモログはRAD27である。ロングパッチBERでの役割に加えて、FEN1はラギング鎖DNA複製の重要なステップである岡崎断片処理中に同様の構造を持つフラップを切断する。
DNAリガーゼ
DNAリガーゼIIIは、その補因子XRCC1とともに、ヒトのショートパッチBERのニックシーリングステップを触媒する。[11] [12] DNAリガーゼIはロングパッチBERの切断部分を連結する。[13]
がんとの関連
さまざまな DNA 修復経路の欠陥は癌の素因につながり、BER もこのパターンに従うようです。BER 遺伝子の欠失変異は、さまざまな生物で変異率の上昇につながることが示されており、BER の喪失が癌の発症に寄与する可能性があることを示唆しています。実際、Pol β の体細胞変異はヒト癌の 30% で発見されており、これらの変異の一部はマウス細胞で発現すると形質転換を引き起こします。[14] DNA グリコシラーゼMYHの変異も大腸癌の感受性を高めることが知られています。[15]
がんにおけるエピジェネティック欠陥
塩基除去修復遺伝子のエピジェネティックな変化（エピ変異）は、他の DNA 修復経路で機能する遺伝子（ミスマッチ修復のMLH1や直接的な逆転のMGMTなど）のエピ変異に関する多数の先行研究と比較すると、ごく最近になって少数の癌で評価され始めたばかりです。[引用が必要] 癌で発生する塩基除去修復遺伝子のエピ変異の例をいくつか以下にまとめます。
MBD4
MBD4（メチルCpG結合ドメインタンパク質4）は、塩基除去修復の初期段階で利用されるグリコシラーゼです。MBD4タンパク質は、完全にメチル化された CpG部位とそれらの部位の改変されたDNA塩基に優先的に結合します。これらの改変された塩基は、シトシンからウラシルへの頻繁な加水分解（画像参照）と5-メチルシトシンからチミンへの加水分解によって生じ、G:UおよびG:T塩基対を生成します。[16] これらの塩基対の不適切なウラシルまたはチミンがDNA複製前に除去されない場合、遷移 変異を引き起こします。MBD4は、CpG部位内でグアニン（G）と対になったTおよびUの除去を特異的に触媒します。[17]これは重要な修復機能であり、ヒトの癌における遺伝子内一塩基対変異 の約1/3はCpGジヌクレオチドで発生し、G:CからA:Tへの遷移の結果です。[17] [18] これらの遷移は、ヒトの癌において最も頻繁に起こる変異を構成します。例えば、大腸癌における腫瘍抑制遺伝子p53の体細胞変異の約50％は、CpG部位内でのG:CからA:Tへの遷移です。[17]したがって、MBD4の発現の減少は、発癌性変異 の増加を引き起こす可能性があります。
MBD4の発現は、MBD4のプロモーター領域のメチル化により、ほぼすべての大腸腫瘍で減少しています。[19] また、大腸癌の約4％では、変異によりMBD4が欠損しています。[20]
大腸の腫瘍性増殖（腺腫および大腸癌）を囲む組織学的に正常な領域の大部分も、大腸腫瘍を一度も患ったことのない個人の組織学的に正常な組織と比較して、 MBD4 mRNAの発現が低下している（領域欠陥）ことを示しています。 [19]この知見は、MBD4のエピジェネティックサイレンシングが大腸癌発生の初期段階であることを示唆しています。
評価された中国人集団では、MBD4 Glu346Lys多型は子宮頸がんのリスクを約50％低下させることと関連しており、MBD4の変化ががんにおいて重要である可能性があることを示唆している。[21]
ニール1
NEIL1は特定の酸化損傷塩基を認識（標的とする）して除去し、 β、δ脱離によって脱塩基部位を切断して、3'および5'リン酸末端を残す。NEIL1は、酸化ピリミジン、ホルムアミドピリミジン、メチル基で酸化されたチミン残基、およびチミングリコールの両立体異性体を認識する。[22] ヒトNEIL1に最適な基質は、8-oxoGのさらなる酸化生成物であるヒダントイン損傷、グアニジノヒダントイン、およびスピロイミノジヒダントインであると思われる。NEIL1は、一本鎖DNAだけでなく、バブルDNA構造やフォークDNA構造からも損傷を除去することができる。 NEIL1の欠損は8-オキソ-Gua:Cペアの部位での突然変異の増加を引き起こし、ほとんどの突然変異はG:CからT:Aへの転座である。[23]
2004年の研究では、原発性胃癌の46%でNEIL1 mRNAの発現が低下していたが、低下のメカニズムは不明であった。[24] この研究では、胃癌の4%でNEIL1の変異が認められた。著者らは、NEIL1の発現低下や変異に起因するNEIL1活性の低下が、胃癌の発生に関与していることが多いと示唆した。
異常なプロモーターメチル化に対する 145 個の DNA 修復遺伝子のスクリーニングが、20 人の患者の頭頸部扁平上皮癌 (HNSCC) 組織と 5 人の非癌患者の頭頸部粘膜サンプルで実施されました。[25] このスクリーニングでは、大幅に増加した高メチル化を伴う NEIL1 が、最も有意に異なるメチル化頻度を示しました。さらに、高メチル化は NEIL1 mRNA 発現の減少と一致していました。135 の腫瘍組織と 38 の正常組織でのさらなる研究でも、71% の HNSCC 組織サンプルで NEIL1 プロモーターメチル化が上昇していることが示されました。[25]
非小細胞肺癌（NSCLC）腫瘍で8つのDNA修復遺伝子を評価したところ、42％がNEIL1プロモーター領域で高メチル化されていました。[26]これは、テストされた8つのDNA修復遺伝子の中で最も頻繁に見つかったDNA修復異常でした。NEIL1は、大腸癌 のプロモーター領域で高メチル化が見られた6つのDNA修復遺伝子の1つでもあります。[27]
認知とのつながり
記憶の形成と維持という認知プロセスには、活発なDNAメチル化と脱メチル化が必要である。[29] ラットでは、文脈的恐怖条件付けにより、1回の試行でその出来事の生涯にわたる記憶を誘発することができ、メチル化の変化は特に長生きする記憶の誘発と相関しているように見える。[29] 文脈的恐怖条件付けでは、24時間後、ラットの脳の海馬領域から単離されたDNAには2097個の異なるメチル化された遺伝子があり、その一部は脱メチル化されていた。[29] BayraktarとKreutzのレビューによると、[28] DNAの脱メチル化は塩基除去修復に依存している（図を参照）。
運動は学習と記憶に有益な効果があることがよく知られています（運動の神経生物学的効果を参照）。BDNF は特に学習と記憶の重要な調節因子です。[30] Fernandesら[31]がラットでレビューしたように、運動は記憶形成に重要な役割を果たす 遺伝子Bdnfの海馬での発現を促進します。Bdnfの発現促進はエクソンIVのCpGアイランドプロモーターの脱メチル化によって起こり[31]、脱メチル化は塩基除去修復に依存します（図を参照）。[28]
年齢とともにBERは低下する
ヒト白血球中のメチル化塩基を除去するDNAグリコシラーゼの活性は加齢とともに低下する。[32] DNAからのメチル化塩基の切除の減少は、アルキル化塩基の除去を担うBER酵素である3-メチルアデニンDNAグリコシラーゼの加齢依存的な低下を示唆している。[32]
若いラット（4～5ヶ月齢）は酸化ダメージに反応してDNAポリメラーゼβとAPエンドヌクレアーゼを誘導する能力を持っているが、老齢ラット（24～28ヶ月齢）は持っていない。 [33]
参照
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外部リンク
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