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| エイリアス | WRN、RECQ3、RECQL2、RECQL3、ウェルナー症候群 RecQ 様ヘリカーゼ、WRN RecQ 様ヘリカーゼ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：604611; MGI : 109635;ホモロジーン: 6659;ジーンカード：WRN; OMA :WRN - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| EC番号 | 3.1.-.- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ウェルナー症候群のATP依存性ヘリカーゼは、 DNAヘリカーゼRecQ様タイプ3としても知られ、ヒトではWRN遺伝子によってコードされている酵素です。WRNはRecQヘリカーゼファミリーのメンバーです。[5] ヘリカーゼ酵素は一般に二本鎖DNAをほどいて分離します。これらの活動は、細胞分裂（ DNA複製）に備えてDNAをコピーする前に必要です。ヘリカーゼ酵素は、転写と呼ばれるプロセスでタンパク質生産のための遺伝子の設計図を作成するためにも重要です。さらなる証拠は、ウェルナータンパク質がDNAの修復に重要な役割を果たしていることを示唆しています。全体として、このタンパク質は人のDNAの構造と完全性を維持するのに役立ちます。
WRN遺伝子は、 8 番染色体の短腕 (p 腕) の位置 12 と 11.2 の間、塩基対31,010,319 から塩基対 31,150,818 までにあります。
構造と機能
WRN はRecQ ヘリカーゼファミリーのメンバーです。これは 3' から 5' へのエキソヌクレアーゼ活性を持つ唯一の RecQ ヘリカーゼです。これらのエキソヌクレアーゼ活性には、陥没した 3' 末端の分解と、dsDNA のギャップからの DNA 分解の開始が含まれます。WRN は、相同組み換え[6] [7]または非相同末端結合による二本鎖切断の修復、[8]塩基除去修復による一塩基損傷の修復、[9] [10] [5]に重要であり、複製停止回復に効果的です。[11] WRN は、テロメアの維持と複製、特に G に富む配列の複製にも重要である可能性があります。[12]
WRNはオリゴマーであり、DNAをほどくときにはモノマーとして、溶液中ではダイマーとして、DNAと複合するとテトラマーとして作用し、また六量体として観察されている。WRNの拡散は 核質で1.62、 核小体で0.12と測定されている。[13] WRNの相同遺伝子は、ショウジョウバエ、アフリカツメガエル、線虫など他の多くの生物で見つかっている。WRNはゲノムの安定性に重要であり、WRNに変異を持つ細胞はDNA損傷やDNA切断を受けやすくなる。[14]
WRNのアミノ末端はヘリカーゼとヌクレアーゼの両方の活性に関与し、カルボキシル末端は重要な腫瘍抑制因子であるp53と相互作用する。 [15] WRNはDNA修復、組み換え、複製、およびDNA二次構造の解決においてエキソヌクレアーゼとして機能する可能性がある。ホリデイジャンクションでの分岐移動に関与し、他のDNA複製中間体と相互作用する。[11] WRNをコードするmRNAはほとんどのヒト組織で特定されている。[15]
翻訳後修飾
WRNのセリン/スレオニンリン酸化は、複製後のDNA修復に重要なヘリカーゼとエキソヌクレアーゼの活性を阻害する。これらの部位の脱リン酸化はWRNの触媒活性を高める。リン酸化は、SUMO化やアセチル化など、他の翻訳後修飾に影響を及ぼす可能性がある。[12]多数のマイクロサテライト（MSI-H）を保有する癌細胞内の小分子によって阻害されると、WRNはSUMO化され、ユビキチン化とそれに続く分解につながる。[16]
WRNのメチル化により遺伝子がオフになり、WRNタンパク質の生成とDNA修復機能が抑制されます。[17]
臨床的意義
ウェルナー症候群における役割
ウェルナー症候群は、 WRN遺伝子の変異によって引き起こされます。[15]ウェルナー症候群を引き起こすWRN遺伝子 の20を超える変異が知られています。これらの変異の多くは、ウェルナータンパク質の異常な短縮を引き起こします。証拠は、変化したタンパク質が細胞核に輸送されず、そこで通常DNAと相互作用しないことを示唆しています。[18]この短縮されたタンパク質は、あまりにも速く分解され、細胞内のウェルナータンパク質の損失につながる可能性もあります。核内に正常なウェルナータンパク質がなければ、細胞はDNAの複製、修復、転写のタスクを実行できません。[19]研究者は、これらの変異がウェルナー症候群に見られる 早期老化の出現をどのように引き起こすかをまだ解明していません。
がんにおける役割
マイクロサテライト不安定性（MSI-H）がん
最近、WRNはマイクロサテライトを多く含む癌における合成致死標的として特定されています。[20] これらのマイクロサテライト高含有（MSI-H）癌はミスマッチ修復機構（dMMR）に欠陥があり、ゲノム中の（TA）nジヌクレオチドリピートの拡大につながります。これらの拡大した（TA）ジヌクレオチドマイクロサテライトは二次DNA構造（例：グアノシン四重鎖）の形成につながり、これらのかさばった病変の修復にはWRNに依存しています。[21]この治療仮説のため、WRNの阻害は、特に免疫チェックポイント阻害薬や化学療法に反応しないMSI-H癌の標的治療において大きな関心を集めています。[22]
ワーナー癌の欠陥
限られた量のWRNを発現する細胞は、野生型細胞と比較して変異頻度が上昇している。[23] 変異の増加は癌を引き起こす可能性がある。WRN遺伝子のホモ接合変異を持つウェルナー症候群の患者は、軟部肉腫、骨肉腫、甲状腺癌、黒色腫などの癌の発生率が上昇する。[24]
WRNの変異は一般人口ではまれである。WRNのヘテロ接合性機能喪失変異の発生率は、およそ100万人に1人である。日本人では1,000人中6人であり、これは高いが、それでもまれである。[25]
WRN遺伝子の変異欠陥は、 WRN の発現を低下させて発癌に寄与する可能性のあるWRNのエピジェネティックな変化の頻度と比較すると、癌細胞では比較的まれです。この状況は、変異ではなく主にエピジェネティックな変化のために癌で発現が低下する他の DNA 修復遺伝子の場合と同様です ( DNA 修復遺伝子のエピ変異の頻度を参照)。[引用が必要]
この表は、630個のヒト原発腫瘍におけるWRN CpGアイランドの高メチル化の解析結果を示しています。[26] この高メチル化は、腫瘍形成においてよく見られる現象であるWRNのタンパク質発現の減少を引き起こしました。[26]
DNA修復経路における役割
相同組換え修復
WRNは相同組換えにおいて活性である。WRN遺伝子に欠陥のある細胞では、自発的な有糸分裂組換えが23倍減少し、特に転換型イベントが欠乏している。[27] WRNに欠陥のある細胞は、X線にさらされると、野生型WRNを持つ細胞よりも染色体切断と微小核が多くなる。[28] WRN遺伝子 に欠陥のある細胞は、ガンマ線照射、紫外線、4～6シクロブタンピリミジン、またはマイトマイシンCに対して野生型細胞よりも敏感ではないが、I型およびII型トポイソメラーゼ阻害剤に対しては敏感である。[29] これらの知見は、WRNタンパク質が相同組換え修復および停止した複製フォークの処理に関与していることを示唆している。[30]
非相同末端結合
WRN は非相同末端結合(NHEJ) DNA 修復において重要な役割を果たします。Shamanna ら[8]が示すように、 WRN は二本鎖切断 (DSB) にリクルートされ、酵素機能と非酵素機能によって NHEJ に関与します。DSB では、Ku (タンパク質)と連携して標準または標準 NHEJ (c-NHEJ) を促進し、酵素機能によってかなりの精度で DNA の二本鎖切断を修復します。WRN は、alt-NHEJ またはマイクロホモロジー介在末端結合(MMEJ) と呼ばれる NHEJ の代替形式を阻害します。MMEJ は二本鎖切断の修復方法としては不正確です。
塩基除去修復
WRN は DNA の塩基除去修復(BER)に関与している。Das ら[9]が示すように、 WRN は BER の初期の損傷感知段階で NEIL1 と関連している。WRN は酸化損傷の除去において NEIL1 を刺激する。NEIL1 はDNA グリコシラーゼであり、活性酸素種(ROS)によって損傷を受けた塩基を切断し、NEIL1 の関連するリアーゼ活性を介して DNA 鎖切断を誘導することで、BER の最初のステップを開始する。[ 31] NEIL1 は特定のROS損傷塩基 を認識 (標的化) して除去し、β,δ 除去によって脱塩基部位を切断して、3′ および 5′ リン酸末端を残す。NEIL1 は酸化ピリミジン、ホルムアミドピリミジン、メチル基で酸化されたチミン残基、およびチミングリコールの両方の立体異性体を認識する。[32]
WRNはPolλとの相互作用を通じてBERにも関与している。[10] WRNはPolλの触媒ドメインに結合し、8-oxo-G上のPolλによるDNAギャップ充填を特異的に刺激し、続いて鎖置換合成を行う。これによりWRNは、 MUTYHによって開始された8-oxo-G:Aミスペアの修復 中に、PolλによるロングパッチDNA修復合成を促進することができる。
複製停止回復
WRN は複製停止からの回復にも関与している。WRN に欠陥があると、複製停止により DSB が蓄積し、染色体断片化が促進される。[33] Pichierri らが示したように、[33] WRN は複製チェックポイントの中心因子の 1 つであるRAD9 - RAD1 - HUS1 (9.1.1) 複合体と相互作用する。この相互作用は、RAD1 サブユニットが WRN の N 末端領域に結合することによって媒介され、複製停止に応答して WRN が核フォーカスに再局在し、リン酸化される上で重要な役割を果たしている。(DNA 損傷や複製フォークの停止がない場合、WRN タンパク質は核小体に局在したままである。[34] ) WRN が 9.1.1 複合体と相互作用すると、停止した複製フォークでの DSB 形成が防止される。[33]
アポトーシスにおける役割
p53タンパク質とWRNヘリカーゼは直接タンパク質間相互作用を起こす。[35] 細胞内のWRNレベルが上昇すると細胞内のp53レベルも上昇し、p53を介したアポトーシスも増強される。[ 35 ]この発見は、WRNヘリカーゼが特定の種類のDNA損傷 に反応してp53の活性化に関与していることを示唆している。[35]ウェルナー症候群患者の細胞ではp53を介したアポトーシスが減弱している。[36]
DNA損傷の修復とアポトーシスはどちらも、ヒトのゲノムの完全性を維持するために必要な酵素プロセスです。DNA修復が不十分な細胞はDNA損傷を蓄積する傾向があり、そのような細胞がアポトーシスにも欠陥がある場合、DNA損傷が過剰であっても生き残る傾向があります。 [37]このような欠陥のある細胞でのDNAの複製は突然変異 につながる傾向があり、そのような突然変異は癌を引き起こす可能性があります。したがって、ウェルナー症候群ヘリカーゼは癌の予防に関連する2つの役割を持っているようです。最初の役割は特定の種類の損傷の修復を促進することであり、2番目の役割はそのようなDNA損傷のレベルが細胞の修復能力を超えた場合にアポトーシスを誘導することです[37]
「臨床的意義」セクションとの統合
インタラクション
ウェルナー症候群の ATP 依存性ヘリカーゼは、以下と相互作用することが示されています。
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外部リンク
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- ジーンカード
- ウェルナー症候群変異データベース 2012-07-21ウェイバックマシンにアーカイブ