ピコルナウイルス

ピコルナウイルス科
ポリオウイルスの電子顕微鏡写真
タンパク質スパイクを示す ヒトライノウイルスの等値面
ウイルスの分類
(ランク外):	ウイルス
領域:	リボウイルス
王国：	オルタナウイルス科
門:	ピスビリコタ
クラス：	ピソニビリセテス
注文：	ピコルナウイルス科
家族：	ピコルナウイルス科
属[1]
テキストを参照

ピコルナウイルスは、魚類、^{[2] 、}哺乳類、鳥類などの脊椎動物に感染する、エンベロープを持たない RNAウイルスのグループです。ピコルナウイルスは、30 nmの正二十面体カプシドを持つ、小型のプラス鎖一本鎖RNAウイルスの大きなファミリーを代表するウイルスです。このファミリーのウイルスは、風邪、ポリオ、 髄膜炎、肝炎、麻痺など、さまざまな病気を引き起こす可能性があります。^{[3] [4] [5] [6]}

ピコルナウイルスは、ピコルナウイルス科 、ピコルナウイルス目、リボウイルス界に属します。この科には158種が含まれ、68属に分類されています。注目すべき例としては、エンテロウイルス属（ライノウイルス属、ポリオウイルス属を含む）、アフトウイルス属、カルディオウイルス属、ヘパトウイルス属などがあります。^{[1] [7]}

「ピコルナウイルス」という名前には2つの語源がある。第一に、この名前は「ポリオウイルス、エーテルに対する非感受性、コクサッキーウイルス、オーファンウイルス、リノウイルス、リボ核酸」の頭文字である「ピコルナ」に由来している。第二に、この名前は「ピコ」に由来している。「ピコ」は、非常に小さな測定単位（10 ^{−12に相当）を示し}、「RNA」と組み合わせて、この非常に小さなRNAウイルスのグループを表している。^[8]

最初に発見された動物ウイルス（1897年）は口蹄疫ウイルス（FMDV）でした。これはピコルナウイルス科のアフトウイルス属の原型です。^[5]プラークアッセイはポリオウイルスを使用して開発されました。培養中のウイルス複製の発見も1949年のポリオウイルスでした。これは、感染性ウイルスが培養細胞で生成された初めてのケースでした。^[9]ポリタンパク質合成、内部リボソーム進入部位、キャップなしmRNAはすべてポリオウイルス感染細胞の研究によって発見され、ポリオウイルスクローンは動物のRNAウイルスから作られた最初の感染性DNAクローンでした。ライノウイルスとともに、ポリオウイルスはX線結晶構造解析によって構造が決定された最初の動物ウイルスでした。RNA依存性RNAポリメラーゼはピコルナウイルス属のメンゴウイルスで発見されました。 ^[10]

ピコルナウイルスはエンベロープを持たず、正二十面体の カプシドを持つ。^[4]カプシドは、60 個のプロトマーが密集した正二十面体構造に配列したものである。各プロトマーは、VP (ウイルスタンパク質) 1、2、3、4 と呼ばれる4 つのポリペプチドで構成される。VP2 および VP4 ポリペプチドは、VP0 と呼ばれる 1 つのプロトマーから生成され、これが切断されてさまざまなカプシド成分となる。正二十面体カプシドは三角形分割数が 3 であると言われており、これは、正二十面体構造において、カプシドを構成する 60 個の三角形のそれぞれが、角にサブユニットを持つ 3 つの小さな三角形に分割されることを意味する。^[要出典]

多くのピコルナウイルスは、12 個の正二十面体の頂点の周囲に深い溝を形成しています。カプシドの外面は、VP1、VP2、VP3 の領域で構成されています。各頂点の周囲には、VP1 と VP3 の C 末端が並ぶ峡谷があります。カプシドの内面は、VP4 と VP1 の N 末端で構成されています。J. Esposito とFrederick A. Murphy は、 X 線結晶構造解析とクライオ電子顕微鏡法を使用して、峡谷と呼ばれる溝構造を示しています。^[9]

脱水の種類と程度に応じて、ウイルス粒子の直径は約30～32 nmです。^{[7]ウイルスゲノムの長さは約2500 nmであるため、}リン酸基によって引き起こされるRNAの負電荷をバランスさせるために、ナトリウムイオンなどの物質とともにカプシド内にしっかりとパッケージ化されています。^[要出典]

ピコルナウイルスは、一本鎖のプラス鎖RNAゲノムを含むため、ボルチモアウイルス分類システムではグループIVウイルスに分類されます。そのゲノムの長さは6.7～10.1（キロベース）です。^[7]ほとんどのプラス鎖RNAゲノムと同様に、遺伝物質自体が感染性があります。ウイルス粒子に含まれる場合よりも毒性は大幅に低くなりますが、RNAは細胞に導入されると感染力が高まります。ゲノムRNAは、 RNAポリメラーゼによる転写のプライマーとして使用されるタンパク質を5'末端に持つという点で珍しいものです。このプライマーはVPgゲノムと呼ばれ、2～3kbの範囲です。VPgは3'末端にチロシン残基を含みます。チロシンは、RNAの5'末端に共有結合するための-OH源です。^{[9] [11]}

ゲノムは分節化されておらず、プラス鎖（哺乳類の mRNA と同じ、5' から 3' と読む）である。哺乳類の mRNAとは異なり、ピコルナウイルスには5' キャップがなく、ウイルスにコードされているタンパク質であるVPgがある。しかし、哺乳類の mRNA と同様に、ゲノムには 3' 末端にポリ (A) テールがある。ピコルナウイルスゲノムの両端には非翻訳領域 (UTR) がある。5' UTR は通常より長く、長さは約 500～1200 ヌクレオチド (nt) であるのに対し、3' UTR は約 30～650 nt である。5' UTR は翻訳に重要であり、3' はマイナス鎖合成に重要であると考えられているが、5' 末端もウイルスの毒性において役割を果たしている可能性がある。ゲノムの残りの部分は、5' 末端の構造タンパク質と 3' 末端の非構造タンパク質を単一のポリタンパク質でコードしています。^{[引用が必要]}

ポリタンパク質は、L-1ABCD-2ABC-3ABCD のように構成され、各文字はタンパク質を表しますが、このレイアウトにはバリエーションが存在します。^{[引用が必要]}

1A、1B、1C、1D タンパク質は、それぞれカプシドタンパク質 VP4、VP2、VP3、VP1 です。ウイルスにコードされたプロテアーゼが切断を行い、その一部は分子内切断です。ポリタンパク質は最初に切断され、P1、P2、P3 が生成されます。P1 は N 末端でミリスチル化され、その後 VP0、VP3、VP1 に切断され、プロカプシドを形成します。VP0 は後に切断されて VP2 と VP4 が生成されます。その他の切断産物には、3B (VPg)、2C (ATPase)、3D (RNA ポリメラーゼ) などがあります。^{[9] [12]}

ピコルナウイルスのゲノムRNAは複数のRNA要素を持ち、マイナス鎖とプラス鎖の両方のRNA合成に必要です。複製にはシス作用複製要素（CRE）が必要です。CREを含むステムループ構造は位置に依存しませんが、特定されている場合はウイルスの種類によって場所が異なります。また、ウイルスRNAの3'末端要素は、ピコルナウイルスのRNA複製にとって重要かつ効率的です。ピコルナウイルスの3'末端には、感染性に必要なポリ（A）領域が含まれています。ただし、RNA合成はこの領域で起こると仮定されています。ポリオウイルスの3'末端NCRはマイナス鎖合成には必要ありませんが、プラス鎖合成には重要な要素です。さらに、二次構造要素を含む5'末端NCRは、RNA複製とポリオウイルスの翻訳開始に必要です。内部リボソーム進入部位は、キャップ非依存的に翻訳を開始できるRNA構造であり、メッセンジャーRNAの途中で翻訳を開始することができる。^[13]

ウイルス粒子は細胞表面受容体に結合します。細胞表面受容体は、ピコルナウイルスの血清型ごとに特徴付けられています。たとえば、ポリオウイルス受容体は糖タンパク質 CD155 であり、これはヒトや他の霊長類種に特有の受容体です。このため、1990 年代に細胞表面に CD155 受容体を持つトランスジェニック マウスが開発されるまで、ポリオウイルスは多くの研究室で作成できませんでした。これらの動物に感染させて、複製と病原性の研究に使用することができます。^[9]結合により、ウイルスのカプシド タンパク質の構造変化が起こり、ミリスチン酸が放出されます。この酸は細胞膜に孔を形成し、そこから RNA が注入されます。^[14]

細胞内に入ると、RNA は脱殻し、(+) 鎖 RNA ゲノムは、ウイルス RNA 依存性 RNA ポリメラーゼを使用して形成された二本鎖 RNA 中間体を介して複製されます。宿主細胞のリボソームによる翻訳は、通常のように 5' G キャップによって開始されるのではなく、内部のリボソーム進入部位によって開始されます。ウイルスのライフサイクルは非常に速く、複製の全プロセスは平均 8 時間以内に完了します。ただし、最初の感染後わずか 30 分で、細胞タンパク質合成はほぼゼロの出力に低下します。つまり、細胞タンパク質の高分子合成が停止します。次の 1～2 時間で、核内でクロマチンの境界と均質性が失われ、その後、ウイルスタンパク質の合成が開始され、感染後約 3 時間に達すると、核に近い細胞質に液胞が現れ、徐々に広がり始めます。この時間の後、細胞の細胞膜は透過性になります。 4～6時間でウイルス粒子が集まり、細胞質内に見られることもあります。8時間ほどで細胞は事実上死滅し、溶解してウイルス粒子を放出します。^[要出典]

単一ステップの成長曲線のような実験から得られた実験データにより、ピコルナウイルスの複製を詳細に観察することができました。複製はすべて宿主細胞の細胞質内で行われ、核を含まない細胞（核除去）やアクチノマイシン Dで処理された細胞でも感染が起こる可能性があります（核内でウイルスの複製が起こった場合、この抗生物質はウイルスの複製を阻害します）。^{[引用が必要]}

翻訳は、-1リボソームフレームシフト、ウイルス開始、リボソームスキッピングによって行われます。ウイルスは、溶解とビロポリンによって宿主細胞から排出されます。脊椎動物が自然宿主となります。感染経路は、糞口、接触、経口摂取、空気中の粒子です。^[4]

ピコルナウイルスは、細胞mRNAのような7-メチルグアノシンキャップの代わりに、ゲノムの5'末端に共有結合したウイルスタンパク質（VPg）を持っています。ウイルスRNAポリメラーゼは、VPgをプライマーとして使用します。プライマーとしてのVPgは、プラス鎖とマイナス鎖の両方のRNA合成を使用します。ピコルナウイルスの複製は、VPgのウリジル化によって開始されます。これは、チロシン残基のヒドロキシル基でウリジル化されます。 ^[3] VPgプライマーメカニズムは、ピコルナウイルス（エンテロアフトウイルスなど）、追加のウイルスグループ（ポティウイルス、コモウイルス、カリシウイルスなど）、およびピコルナウイルス様（コロナウイルス、ノタウイルスなど）のRNAウイルススーパーグループによって使用されます。このメカニズムは、エンテロウイルス（ポリオウイルスやコクサッキーウイルスなど多くのヒト病原体を含む）や、口蹄疫を引き起こす動物病原体であるアフトウイルスで最もよく研​​究されている。^[要出典]

このグループでは、プライマー依存性RNA合成は、VPgに結合した22〜25アミノ酸長の小さなウイルスタンパク質^[15]を使用してポリメラーゼ活性を開始し、プライマーはRNAテンプレートの5'末端に共有結合している。^[16] ウリジル化はVPgの3番目の位置のチロシン残基で起こる。RNAステムループ構造であるCREは、VPgのウリジル化のテンプレートとして機能し、VPgpUpUOHの合成をもたらす。CRE-RNA構造内の変異はVPgのウリジル化を妨げ、VPg配列内の変異はRdRpの触媒活性を著しく低下させる可能性がある。^[17] VPgのチロシンヒドロキシルはCREおよびVPgpUpUOHに依存しない方法でマイナス鎖RNA合成を開始できるが、CRE依存性のVPgpUpUOH合成はプラス鎖RNA合成に絶対に必要である。CRE依存性のVPgウリジル化は、ウイルスRNA複製およびCRE依存性のVPgpUpUOH合成に必要なUTPのK _m¬を低下させ、特にUTP濃度が制限されている場合に効率的なマイナス鎖RNA合成に必要である。^[18] VPgpUpUOHプライマーはRNAテンプレートの3'末端に転移して伸長し、RdRpによるヌクレオチド塩基の付加によって伸長を継続することができる。口蹄疫ウイルス^[19]およびコクサッキーウイルスB3 ^[20]のVPgの部分結晶構造は、ピコルナウイルスの小さなVPgに対してウイルスポリメラーゼ上に2つの部位がある可能性があることを示唆している。ポリオウイルスVPg ^[21]とVPgpU ^[22]のNMR溶液構造は、ウリジル化がVPgの構造を安定化することを示している。VPgは溶液中では比較的柔軟性がある。2番目の部位はウリジル化に使用され、その後VPgpUはRNA合成を開始できる。構造が明らかになり始めたばかりのカリシウイルスのVPgプライマー^[23]は、ピコルナウイルスのプライマーよりもはるかに大きい。ウリジル化とプライミングのメカニズムは、これらすべてのグループでかなり異なる可能性がある。^{[引用が必要]}

VPg ウリジル化には前駆体タンパク質の使用が含まれる可能性があり、これにより、全長 RNA を生成するためのプラス鎖またはマイナス鎖 RNA の 3' 末端にジウリジル化された VPg 含有前駆体を配置するための可能なメカニズムを決定できます。VPg ウリジル化効率の決定因子は、使用される VPg ドナーに応じて、in vitro での律速段階としてウリジル化生成物の形成および/または崩壊または放出を示唆しています。 ^[24]前駆体タンパク質は、VPg-CRE の特異性と安定性にも影響を及ぼします。^[25] VPg が結合する上部 RNA ステムループは、VPg と Pol の保持とリクルートの両方に大きな影響を与えます。CRE のステムループは部分的にほどけ、前駆体成分が VPg と Pol4 に結合してリクルートできるようになります。 CREループには開始成分が結合するコンセンサス配列が定義されているが、支持ステムにはコンセンサス配列が存在しないため、CREの構造安定性のみが重要であることが示唆されている。^[26]

1. 2 つの 3CD (VPg 複合体) 分子が CRE に結合し、3C ドメイン (VPg ドメイン) が上部のステムに接触し、3D ドメイン (VPg ドメイン) が下部のステムに接触します。
2. 3C ダイマーは、ステムを形成する一本鎖とより安定した相互作用を形成することによって RNA ステムを開きます。
3. 3Dpol は、3Dpol の親指の甲のサブドメインと 3CD の 3C サブドメインの 1 つまたは両方の表面との間の物理的な相互作用によって、この複合体にリクルートされ、保持されます。

VPgは、多くの植物ウイルスが感染細胞から隣接細胞への移動を可能にするためにコードしている非構造タンパク質である移動タンパク質（MP）によるウイルスゲノムの特異的認識にも重要な役割を果たしている可能性がある。^[27] MPとVPgは相互作用して、細胞から細胞へのウイルスRNAの輸送に特異性を与える。エネルギー要件を満たすために、MPは細胞ATPaseであるP10とも相互作用する。^[要出典]

ピコルナウイルスはさまざまな病気を引き起こします。ピコルナウイルス科のエンテロウイルスは腸管に感染し、その名前にそれが反映されています。ライノウイルスは主に鼻と喉に感染します。エンテロウイルスは 37 °C で複製しますが、ライノウイルスは鼻の温度が低い 33 °C でよりよく増殖します。エンテロウイルスは酸性条件下で安定しているため、胃酸にさらされても生き残ることができます。対照的に、ライノウイルスは酸に不安定 (低pH条件で不活性化または破壊される) であるため、ライノウイルスの感染は鼻と喉に限定されます。^{[引用が必要]}

以下の属が認められている：^[1]

• 動物ウイルス

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