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| エイリアス | CDK1、CDC2、CDC28A、P34CDC2、サイクリン依存性キナーゼ1、サイクリン依存性キナーゼ1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：116940; MGI : 88351;ホモロジーン: 68203;ジーンカード：CDK1; OMA :CDK1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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サイクリン依存性キナーゼ1はCDK1または細胞分裂周期タンパク質2ホモログとしても知られ、セリン/スレオニンタンパク質キナーゼとして機能する高度に保存されたタンパク質であり、細胞周期制御において重要な役割を果たします。[5]出芽酵母S. cerevisiaeと分裂酵母S. pombeで詳細に研究されており、それぞれ遺伝子cdc28とcdc2によってコードされています。[6] Cdk1はサイクリンパートナーとともに、さまざまな標的基質（出芽酵母では75を超える基質が特定されています）をリン酸化するための複合体を形成します。これらのタンパク質のリン酸化は細胞周期の進行につながります。[7]
構造
Cdk1 は小さなタンパク質（約 34 キロダルトン）で、高度に保存されています。Cdk1 のヒトホモログであるCDK1は、酵母ホモログと約 63% のアミノ酸同一性を共有しています。さらに、ヒトCDK1 は、 cdc2変異を持つ分裂酵母を救済することができます。[8] [9] Cdk1 は、他のタンパク質キナーゼと共有する、裸のタンパク質キナーゼ モチーフで大部分で構成されています。Cdk1 は、他のキナーゼと同様に、ATP が適合する溝を含んでいます。Cdk1 の基質は溝の入り口近くに結合し、Cdk1 残基は、基質のヒドロキシルセリン/スレオニンの酸素への γ リン酸の共有結合を触媒します。
この触媒コアに加えて、Cdk1は他のサイクリン依存性キナーゼと同様にTループを含み、相互作用するサイクリンがない場合にはCdk1活性部位への基質の結合を阻害する。Cdk1にはPSTAIREヘリックスも含まれており、サイクリンが結合すると活性部位が移動して再配置され、Cdk1キナーゼの活性を促進する。[10]
関数
Cdk1 はサイクリンパートナーと結合するとリン酸化され、細胞周期の進行につながります。Cdk1 の活性はS. cerevisiaeで最もよく理解されているため、ここでは Cdk1 S. cerevisiae の活性について説明します。
出芽酵母では、細胞周期の初期移行は、SBF（SCB結合因子）とMBF（MCB結合因子）という2つの調節複合体によって制御されている。これら2つの複合体はG 1 /S遺伝子の転写を制御するが、通常は不活性である。SBFはタンパク質Whi5によって阻害されるが、Cln3-Cdk1によってリン酸化されるとWhi5は核から排出され、G 1 /SサイクリンCln1,2を含むG 1 /Sレギュロンの転写が可能になる。[11] G 1 /Sサイクリン-Cdk1活性は、S期移行の準備（例えば、セントロメアまたは紡錘体極体の複製）とSサイクリン（S. cerevisiaeではClb5,6 ）の増加につながる。Clb5,6-Cdk1複合体は複製起点の開始に直接つながる。[12]しかし、それらはSic1によって阻害され、早期のS期開始が防止されます。
Cln1、2 および/または Clb5、6-Cdk1 複合体の活性により、Sic1 レベルが突然低下し、一貫した S 期への移行が可能になります。最後に、Cdk1 と複合体を形成した M サイクリン (例: Clb1、2、3、4) によるリン酸化により、紡錘体の組み立てと姉妹染色分体の整列が起こります。Cdk1 リン酸化は、ユビキチンタンパク質リガーゼ APC Cdc20の活性化にもつながり、この活性化により染色分体の分離が可能になり、さらに M 期サイクリンの分解も起こります。この M サイクリンの破壊により、有糸分裂の最終イベント (例: 紡錘体の分解、有糸分裂からの離脱) が起こります。
規制
Cdk1 は細胞周期の進行に不可欠な役割を担っているため、高度に制御されています。最も明白なことは、Cdk1 がサイクリンとの結合によって制御されていることです。サイクリンとの結合により Cdk1 の活性部位へのアクセスが変化し、Cdk1 の活性が可能になります。さらに、サイクリンは Cdk1 の活性に特異性を付与します。少なくとも一部のサイクリンには疎水性パッチが含まれており、これが基質と直接相互作用して標的特異性を付与します。[13] さらに、サイクリンは Cdk1 を特定の細胞内位置に標的化することができます。
サイクリンによる調節に加えて、Cdk1はリン酸化によっても調節される。保存されたチロシン（ヒトではTyr15）はCdk1の阻害につながる。このリン酸化はATPの配向を変え、効率的なキナーゼ活性を妨げると考えられている。例えばS. pombeでは、不完全なDNA合成がこのリン酸化の安定化につながり、有糸分裂の進行を妨げる可能性がある。[14]すべての真核生物に保存されている Wee1はTyr15をリン酸化しますが、Cdc25ファミリーのメンバーはホスファターゼであり、この活性を阻害します。この2つのバランスが細胞周期の進行を制御するのに役立つと考えられています。Wee1は上流でCdr1、Cdr2、およびPom1によって制御されます。
Cdk1-サイクリン複合体は、Cdk 阻害タンパク質 (CKI) の直接結合によっても制御されます。すでに説明したように、そのようなタンパク質の 1 つが Sic1 です。Sic1 は、Clb5,6-Cdk1 複合体に直接結合する化学量論的阻害剤です。Cdk1-Cln1/2 による Sic1 のマルチサイトリン酸化は、Sic1 のユビキチン化と破壊のタイミングを決定し、ひいては S 期開始のタイミングを決定すると考えられています。Sic1 阻害が克服されるまで、Clb5,6 の活性は発生せず、S 期の開始が開始される可能性があります。
インタラクション
Cdk1 は以下と相互作用することが示されています:
参照
マストル
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