合成致死性

合成致死は、2つの遺伝的イベントの組み合わせが細胞死または生物の死をもたらす遺伝子相互作用の一種として定義されます。^[1]前述の説明はこれより広いですが、合成致死について言及する場合は、2つ以上の遺伝子の欠損の組み合わせによって細胞死（アポトーシスによるか、それ以外の方法によるか）につながる状況を意味するのが一般的であり、これらの遺伝子の1つだけが欠損している場合は細胞死は起こりません。合成致死遺伝子スクリーニングでは、その変異の影響が異なる表現型（たとえば成長が遅い）をもたらす可能性があるとしても、細胞死を引き起こさない突然変異から始め、次に追加の遺伝子座で他の突然変異を体系的にテストして、どの突然変異が最初の突然変異と組み合わさって、発現の欠損または廃止によって細胞死を引き起こすかを判断する必要があります。

合成致死は分子標的癌治療の目的に有用である。合成致死アプローチを利用した分子標的治療薬の最初の例は、不活性化された腫瘍抑制遺伝子（BRCA1および2）によって生み出され、2016年にFDAの承認を受けた治療法（PARP阻害剤）である。^[2]合成致死のサブケースとして、腫瘍抑制遺伝子ではなくパッセンジャー遺伝子の削除によって脆弱性が露呈するものが、いわゆる「付随的致死」である。^[3]

合成致死の現象は、1922 年にCalvin Bridgesによって初めて説明されました。Bridges は、モデル生物であるDrosophila melanogaster (一般的なショウジョウバエ) の突然変異の組み合わせによって致死性が生じることに気付きました。^[1] Theodore Dobzhansky は、 1946 年に「合成致死」という用語を造語し、 Drosophilaの野生型集団における同様の遺伝的相互作用を説明しました。^[4]遺伝的イベントの組み合わせによって適応度の非致死的低下が生じる場合、その相互作用は合成病と呼ばれます。古典遺伝学では合成致死という用語は 2 つの遺伝的摂動の相互作用を指しますが、合成致死は、突然変異と化合物の作用の組み合わせによって致死性が生じ、突然変異または化合物単独では非致死性となる場合にも適用できます。^[5]

合成致死性は、根底にある遺伝的変異、環境の変化、または突然変異などの他のランダムなイベントにもかかわらず、表現型の安定性を生み出す緩衝スキーム（つまりバックアッププラン）を維持する生物の傾向の結果です。この遺伝的堅牢性は、重要な細胞プロセスが個々のコンポーネントに依存しないように、突然変異の影響をカモフラージュする並列冗長経路と「コンデンサー」タンパク質の結果です。 ^[6]合成致死性は、同じ生化学的プロセスまたは無関係に見える経路のいずれかで機能する遺伝子相互作用を特定することにより、これらの緩衝関係を特定し、これらの関係が崩壊したときに発生する可能性のある病気や機能不全の種類を特定するのに役立ちます。^[7]

ハイスループット合成致死スクリーニングは、遺伝子の機能や相互作用に関する事前の知識がなくても、細胞プロセスの仕組みに関する疑問を明らかにするのに役立つ可能性があります。スクリーニング戦略では、スクリーニングに使用する生物、遺伝子の摂動のモード、およびスクリーニングが順方向か逆方向かを考慮する必要があります。最初の合成致死スクリーニングの多くは、サッカロミセス・セレビシエで実行されました。出芽酵母は、ゲノムが小さい、倍加時間が速い、半数体と二倍体の両方の状態、遺伝子操作の容易さなど、スクリーニングにおける実験上の利点が数多くあります。^{[8]遺伝子アブレーションは}PCRベースの戦略を使用して実行でき、注釈付きの酵母遺伝子すべてのノックアウトコレクションの完全なライブラリが公開されています。合成遺伝子アレイ（SGA）、マイクロアレイによる合成致死（SLAM）、および遺伝子相互作用マッピング（GIM）は、酵母の合成致死を分析するための3つのハイスループット手法です。SGA分析により、酵母遺伝子の約75％を占めるゲノム規模の遺伝子相互作用マップがS.セレビシエで作成されました。 ^[9]

付随的致死は、個別化癌治療における合成致死のサブケースであり、主要な削除された腫瘍抑制遺伝子座に染色体近接性があるために削除される腫瘍抑制遺伝子ではなくパッセンジャー遺伝子の削除によって脆弱性が露出される。^[3]

DNAミスマッチ修復（MMR）に用いられる遺伝子の変異は、高い変異率を引き起こす。^{[10] [11]} 腫瘍では、このような頻繁な後続の変異により、しばしば「非自己」免疫原性抗原が生成される。41人の患者を対象とした第2相臨床試験では、MMR欠陥のある腫瘍とない腫瘍に対する1つの合成致死的アプローチを評価した。^[12] 評価された散発性腫瘍の場合、大多数はMMR遺伝子のエピジェネティック抑制によりMMRが欠損している（DNAミスマッチ修復を参照）。PD -1遺伝子の産物は通常、細胞傷害性免疫応答を抑制する。この遺伝子を阻害すると、免疫応答が強化される。47人の患者を対象としたこの第2相臨床試験では、腫瘍のMMRに欠陥がある癌患者をPD-1阻害剤に曝露したところ、患者の67%～78%が免疫関連の無増悪生存率を経験した。対照的に、MMR に欠陥のない患者の場合、PD-1 阻害剤を追加しても、免疫関連の無増悪生存率を達成した患者はわずか 11% でした。したがって、PD-1 の阻害は、MMR 欠陥の場合、主に合成致死的です。

11の組織における630のヒト原発性腫瘍の分析は、WRN プロモーターの 過剰メチル化（ WRNタンパク質の発現の喪失）が腫瘍形成における一般的な事象であることを示している。^[13] WRN遺伝子プロモーターは、大腸がんおよび非小細胞肺がんの約38％、胃がん、前立腺がん、乳がん、非ホジキンリンパ腫および軟骨肉腫の約20％で過剰メチル化されており、評価された他のがんでも有意なレベルで過剰メチル化されている。WRNヘリカーゼタンパク質は相同組換えDNA修復に重要であり、非相同末端結合DNA修復および塩基除去DNA修復にも役割を果たしている。^[14]

トポイソメラーゼ阻害剤は、骨髄抑制を引き起こし、心臓毒性があり、有効性もまちまちであるが、さまざまな癌の化学療法として頻繁に使用されている。^[15] 2006年に、長期の臨床追跡調査を行った後向き研究が、トポイソメラーゼ阻害剤イリノテカンで治療した大腸癌患者を対象に実施された。この研究では、45人の患者がWRN遺伝子プロモーターが過剰メチル化し ており、43人の患者が非メチル化WRN遺伝子プロモーターを有していた。^{[13]イリノテカンは、} WRNプロモーター が過剰メチル化している患者（生存期間39.4か月）の方が、非メチル化WRNプロモーターを有する患者（生存期間20.7か月）よりも有益であった。したがって、トポイソメラーゼ阻害剤は、 WRNの発現不全により合成致死的であるように思われる。さらなる評価により、 WRNの発現不全とトポイソメラーゼ阻害剤の合成致死性も示されている。^{[16] [17] [18] [19] [20]}

Murata et al. ^[21]がレビューしたように、現在、5つの異なるPARP1阻害剤が第I相、第II相および第III相臨床試験を受けており、特定のPARP1阻害剤が前立腺、膵臓、非小細胞肺腫瘍、リンパ腫、多発性骨髄腫、ユーイング肉腫などの多種多様な癌に対して合成致死性があるかどうかを判定しています。さらに、培養細胞またはマウスの細胞を使用した前臨床研究では、BRCA1/2欠損以外の約20のDNA修復欠陥におけるエピジェネティックおよび変異欠損に対するPARP1阻害剤の合成致死性が試験されています。これらには、PALB2、FANCD2、RAD51、ATM、MRE11、p53、XRCC1およびLSD1の欠損が含まれます。

クロマチン修飾因子であるARID1Aは、DNAの二重鎖切断を修復する主要な経路である非相同末端結合に必要であり、 ^[22]転写調節の役割も果たしている。^[23] ARID1A変異は、最も一般的な12の発がん性変異の1つである。 ^[24] ARID1Aの 変異またはエピジェネティックな発現低下^[25]は、17種類の癌で発見されている。^[26] 細胞およびマウスでの前臨床研究では、欠損したARID1A発現の合成致死は、EZH2のメチルトランスフェラーゼ活性の阻害、^{[27] [28]} DNA修復キナーゼATRの阻害、^[29]またはキナーゼ阻害剤ダサチニブへの曝露によって起こることが示されている。^[30]

二本鎖切断の相同組換え修復には2つの経路がある。主な経路はBRCA1、PALB2、BRCA2に依存し、もう1つの経路はRAD52に依存する。^{[31]エピジェネティックに減少または変異した}BRCA欠損細胞（培養またはマウスに注入） を含む前臨床研究では、 RAD52の阻害はBRCA欠損に対して合成致死的であることが示されている。 ^[32]

合成致死性を用いた治療は癌の進行を止めたり遅らせたり、生存期間を延ばすことができますが、合成致死性治療にはそれぞれ何らかの副作用があります。例えば、PD-1阻害剤で治療した患者の20%以上が、倦怠感、発疹、掻痒、咳、下痢、食欲減退、便秘、関節痛などの症状を経験しています。^[33] したがって、どのDDR欠損が存在するかを判断し、効果的な合成致死性治療のみを適用し、直接的な利益がないのに患者を不必要に副作用にさらさないようにすることが重要です。

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• サッカロミセスゲノム欠失プロジェクト
• SynLethDB データベース

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