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| DMCA1 について | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | DMC1、DMC1H、LIM15、dJ199H16.1、DNA減数分裂リコンビナーゼ1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：602721; MGI : 105393;ホモロジーン: 5135;ジーンカード：DMC1; OMA :DMC1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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減数分裂組換えタンパク質DMC1/LIM15ホモログは、ヒトではDMC1遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6] [7] [8]
減数分裂組換えタンパク質 Dmc1 は、細菌の鎖交換タンパク質RecAの相同体です。Dmc1 は、プログラムされた DNA二重鎖切断部位に集まり、相同染色分体にある対立遺伝子 DNA 配列の検索を実行することで、減数分裂における相同組換えの中心的な役割を果たします。「Dmc」という名前は「破壊された減数分裂 cDNA」の略で、その発見に使用された方法を指し、減数分裂特異的 cDNA ライブラリからのクローンを使用して、豊富に発現している減数分裂遺伝子のノックアウト変異を指示します。
Dmc1タンパク質は、真核細胞に見られるRecAの2つの相同タンパク質のうちの1つで、もう1つはRad51です。DMC1とRAD51は、50％以上のアミノ酸類似性を共有しています。[9] 出芽酵母では、Rad51は有糸分裂で鎖交換タンパク質として機能し、DNA切断の修復に重要です。Rad51は、鎖交換活性の阻害により、減数分裂中にDmc1の補助因子に変換されます。[10] DMC1の相同タンパク質はよく保存されており、さまざまな真菌、植物、ヒトを含む哺乳類など、多くの生物で特定されています。[5] [6] [7] [8]
発見
DMC1遺伝子とタンパク質は、1992年にハーバード大学のナンシー・クレックナー研究室のポスドク研究員だったダグラス・ビショップによって出芽酵母S. cerevisiaeで発見されました。[11]
構造
ヒトDMC1は、直径140Åの八量体リングと中央に45Åの穴があるホモ多量体である。[12] [9] DMC1はdsDNAよりもssDNAに優先的に結合します。[12] RecAやRad51とは異なり、DMC1はDNA上でらせん状のフィラメントを形成せず、代わりにDNAが中心を通過するリングを形成します。[12] hDMC1はスーパーコイルDNAでDループ形成を行うことができます。[13] DMC1は弱いATPase活性を持ち、ATPの非加水分解性類似体の存在下でヘテロ二本鎖形成を促進することができるため、ATP加水分解よりもATP結合が必要であることがわかります。[14] DMC1はヒストンテールが除去されたヌクレオソームへの結合も強化されており、染色体構造がDMC1の結合に役割を果たしている可能性があり、Rad51は役割を果たしていないことを示しています。[15]
関数
この遺伝子によってコードされるタンパク質は、減数分裂相同組換えに不可欠です。減数分裂における遺伝子組換えは、遺伝情報の多様性を生み出す上で重要な役割を果たし、有性生殖中に配偶子を形成するために起こる必要がある染色体の還元分離を促進します。
減数分裂中、プログラムされた DNA 二本鎖切断 (DSB) がトポイソメラーゼ様酵素Spo11によって導入される。DSB はエキソヌクレアーゼの作用によって延長され、5' 末端がトリミングされて長い 3' 一本鎖 DNA (ssDNA) オーバーハングが形成される。これらの 3' オーバーハングは一本鎖結合タンパク質 (SSB) の効果によって安定化され、ssDNA を保護して二次構造の形成を防ぐ。DMC1 は 3' ssDNA にロードされ、右巻きらせん状の核タンパク質フィラメントを形成する。続いて、この核タンパク質フィラメントは相同 DNA 領域で相同性検索を行う。3' 末端 DNA 鎖による相補領域での一本鎖侵入は、置換ループ(D ループ)の形でヘテロ二本鎖を形成する。このDループはDNA修復合成が起こると延長され、ホリデイジャンクションを形成する。このホリデイジャンクションの解決により、クロスオーバー産物または非クロスオーバー産物が生じる。 [16]クロスオーバー産物は非クロスオーバー産物よりも生成量が少ない。[17]
Rad51/RecA ファミリーの他のメンバーと同様に、Dmc1 は、B 型 DNA に似た伸長トリプレットで鎖交換中間体 (Rad1/RecA 伸長 DNA、または RS-DNA) を安定化します。タンパク質の各分子はヌクレオチドのトリプレットに結合し、ギブス自由エネルギーの変化によって評価されるその結合の強さは、短い相同配列を持つ標識された dsDNA プローブが、それと短い相同領域を含む DNA に結合したままでいる時間の長さによって評価できます。このタイプの研究では、相同領域末端の 3 つの位置のいずれかにミスマッチがあっても、プローブが結合したままでいる時間は長くならず、Rad51 または RecA 構造では、内部のミスマッチによって同様に結合時間が短縮されることが示されています。すべての酵素は、より長い相同領域が存在する場合、ミスマッチを「飛び越えて」プローブをよりしっかりと結合し続けることができます。しかし、Dmc1では、内部（末端ではない）ミスマッチが1つあるトリプレットは、ミスマッチのないトリプレットと同程度にプローブ結合の安定性に貢献します。このように、Dmc1は減数分裂特異的リコンビナーゼとしての役割に特に適しています。この活性により、完全に一致していない配列間の組換えをより効果的に触媒することができます。[18]
インタラクション
DMC1（遺伝子）は、 RAD51および染色体5/6の構造維持（SMC5/6）複合体と相互作用することが示されています。 [19] [14]このタンパク質は、Tid1（Rdh54）、Mei5/Sae3、およびHop2/Mnd1に結合することも示されています。これらの相互作用するタンパク質はすべて、精製システムでDmc1の活性を高める働きをし、細胞内でのDmc1の機能に必要であることも示唆されています。
DMC1はFIGNL1と相互作用することも示されています。FIGNL1は雄性減数分裂中にDMC1の分解を促進すると考えられています。[20]
ラド51
減数分裂中、2つのリコンビナーゼ、Rad51とDmc1は一本鎖DNAと相互作用して、相同染色体間の組み換えを促進するのに適した特殊なフィラメントを形成します。Dmc1とRad51はどちらも自己凝集する固有の能力を持っています。[21] Rad51フィラメントの存在は隣接するDmc1フィラメントを安定化し、逆にDmc1は隣接するRad51フィラメントを安定化します。Dmc1とRad51が同じ一本鎖DNA上で別々のフィラメントを形成し、2つのリコンビナーゼ間のクロストークがそれらの生化学的特性に影響を与えるというモデルが提案されました。[21]
減数分裂中、Rad51鎖交換活性がない場合でも、Dmc1は減数分裂DNA切断をすべて修復できるようであり、この欠如は減数分裂交差率に影響を与えない。[22]
ホップ2/Mnd1
Hop2とMnd1はヘテロ二量体を形成し、それ自体がdsDNAに親和性を持ち、程度は低いがssDNAにも親和性を持つ。Hop2/Mnd1は試験管内でDMC1の鎖交換活性を刺激する。Hop2 /Mnd1とDMC1の相互作用は、DMC1のssDNAへの優先的な結合を促進し、相同遺伝子を近接させると考えられている。[23] [24]
SCM5/6
DMC1は染色体5/6の構造維持（SMC5/6）複合体と相互作用する。SCM5/6複合体はDNA中間体の形成を阻害し、その解決に関与する。SCM5/6がDMC1と相互作用し、減数分裂局在を阻害するという証拠がある。Rad51はこの相互作用を阻害することができ、これが減数分裂相同組換え中の補助因子としての役割である可能性がある。[19]
臨床的意義
DMC1遺伝子の変異は、精巣が精子をほとんどまたは全く生産しない非閉塞性無精子症による男性不妊症と関連している。 [25]マウスでは、1つのアミノ酸の変化が交差を防ぎ、常染色体優性メカニズムを介して減数分裂停止につながる可能性がある。[26]
参考文献
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さらに読む
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