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| エイリアス | RNF8、リングフィンガータンパク質8 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：611685; MGI : 1929069;ホモロジーン: 2944;ジーンカード：RNF8; OMA :RNF8 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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E3ユビキチンタンパク質リガーゼRNF8は、ヒトではRNF8遺伝子によってコードされる酵素である。[5] [6] [7] RNF8は免疫系機能[8]とDNA修復の両方に活性がある。
関数
この遺伝子によってコードされるタンパク質には、 RINGフィンガーモチーフとFHAドメインが含まれています。このタンパク質は、UBE2E1 /UBCH6、UBE2E2、UBE2E3を含むいくつかのクラスIIユビキチン結合酵素（E2）と相互作用することが示されており、特定の核タンパク質のユビキチン化においてユビキチンリガーゼ（E3）として機能する可能性があります。異なるアイソフォームをコードする代替スプライス転写バリアントが報告されています。[7]
RNF8は、相同組換え修復（HRR）[9] 、 非相同末端結合（NHEJ）[10] [11]、ヌクレオチド除去修復（NER）[10]の3つのDNA修復経路を通じてDNA損傷の修復を促進します。DNA損傷は癌 の主な原因であると考えられており、DNA修復の欠陥は癌につながる変異を引き起こす可能性があります。 [12] RNF8の欠陥はマウスに癌を引き起こしやすくなります。[13] [14]
クロマチンリモデリング
DNA の二本鎖切断が発生した後、DNA 修復を可能にするために、HRRまたはNHEJのいずれかによってクロマチンを弛緩させる必要があります。クロマチン弛緩をもたらす経路は 2 つあり、1 つはPARP1によって開始され、もう 1 つは γH2AX ( H2AXタンパク質のリン酸化形態) によって開始されます (クロマチンリモデリングを参照)。γH2AX によって開始されるクロマチンリモデリングは、以下に説明するように RNF8 に依存します。
ヒストン変異体H2AXは、ヒトクロマチン中のH2Aヒストンの約10％を構成します。[15 ] DNA二本鎖切断部位では、リン酸化γH2AXを含むクロマチンの範囲は約200万塩基対です。[15]
γH2AXはそれ自体ではクロマチンの脱凝縮を引き起こさないが、照射後数秒以内にタンパク質「DNA損傷チェックポイント1のメディエーター」（MDC1）がγH2AXに特異的に結合します。[16] [17]これには、 MDC1に結合する RNF8タンパク質とDNA修復タンパク質NBS1の同時蓄積が伴います。[18] RNF8は、その後のCHD4タンパク質との相互作用を通じて広範なクロマチンの脱凝縮を媒介します。 [19]ヌクレオソームリモデリングおよび脱アセチル化酵素複合体NuRDの構成要素です。
相同組換え修復におけるRNF8
DNA末端切除はHRR修復の極めて重要なステップであり、HRR修復に関与するタンパク質をリクルートするためのプラットフォームを提供する3'オーバーハングを生成する。Mre11 、Rad50 、およびNBS1からなるMRN複合体は、この末端切除の初期ステップを実行する。[20] RNF8はNBS1をユビキチン化し（DNA損傷の発生前と発生後の両方で）、このユビキチン化は効果的な相同組換え修復に必要である。[9]しかし、RNF8によるNBS1のユビキチン化は、別のDNA修復プロセス、つまりエラーを起こしやすいマイクロホモロジー媒介末端結合DNA修復 におけるNBS1の役割に必要ではない。[9]
RNF8はHRRにおいて他の役割も果たしているようです。RNF8はユビキチンリガーゼとして働き、γH2AXをモノユビキチン化してDNA修復分子をDNA損傷部につなぎとめます。[21] 特に、RNF8の活性は相同組み換え修復のためにBRCA1をリクルートするために必要です。[22]
非相同末端結合におけるRNF8
Ku タンパク質は二量体タンパク質複合体であり、 2 つのポリペプチドKu70とKu80のヘテロ二量体です。Ku タンパク質はリング構造を形成します。二本鎖切断の非相同末端結合DNA 修復の初期段階では、リングタンパク質構造を持つ Ku タンパク質が切断されたDNAの両端に滑り込みます。切断された両端に 1 つずつある 2 つの Ku タンパク質は互いに結合して橋を形成します。[23] [24] これにより DNA 末端が保護され、さらに DNA 修復酵素が作用するためのプラットフォームが形成されます。切断された末端が再結合した後も、2 つの Ku タンパク質は損傷を受けていない DNA を取り囲み、末端から滑り落ちることはありません。Ku タンパク質は除去する必要があり、除去しないと細胞生存能力が失われます。[25] Ku タンパク質の除去は、 RNF8 による Ku80 のユビキチン化によって行われ、Ku タンパク質リングから遊離[25]
ヌクレオチド除去修復におけるRNF8
紫外線によってDNAにピリミジン二量体が形成されると、損傷が修復されない限り細胞死につながる可能性がある。これらの損傷の修復のほとんどはヌクレオチド除去修復によって行われる。[27] 紫外線照射後、RNF8は紫外線誘発DNA損傷部位にリクルートされ、クロマチン成分ヒストンH2Aをユビキチン化する。これらの反応は紫外線照射に対する部分的な保護を提供する。[10] [28]
精子形成障害
精子形成は、精原幹細胞から有糸分裂と減数分裂を経て精子が作られる 過程である。減数分裂の主な機能は、この生殖細胞系列DNAの相同組換え修復である。 [要出典] RNF8は、DNA二本鎖切断の存在を知らせる上で重要な役割を果たしている。RNF8遺伝子をノックアウトした雄マウスは、相同組換え修復の欠陥により精子形成が損なわれている。[13]
インタラクション
RNF8はレチノイドX受容体αと相互作用することが示されている。[29]
参照
参考文献
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外部リンク
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