バリエーション この遺伝子には、異なるタンパク質をコードする2種類の選択的スプライシング転写産物バリアントが報告されている。また、代替ポリAシグナルを利用する転写産物バリアントも存在する。
関数 ヒトにおいて、RAD51は339個のアミノ酸からなるタンパク質であり、二本鎖切断修復におけるDNAの 相同組換え において重要な役割を担っている。この修復過程では、ATP依存的なDNA鎖交換が起こり、鋳型鎖が相同DNA分子の塩基対を形成した鎖に侵入する。RAD51は、この過程における相同性の探索段階と鎖対合段階に関与している。
DNA代謝に関与する他のタンパク質とは異なり、RecA/Rad51ファミリーはDNA上にらせん状のヌクレオプロテインフィラメントを形成する。 [ 9 ]
このタンパク質は、ssDNA結合タンパク質RPA 、BRCA2 、PALB2 [ 10 ] RAD52 と相互作用することができる。
Rad51フィラメント形成の構造的基盤とその機能メカニズムは、依然として十分に解明されていない。しかし、蛍光標識Rad51を用いた最近の研究[ 11 ]
RAD51の発現 真核生物では、RAD51タンパク質は相同組換え修復において中心的な役割を果たしており、切断された配列とその損傷を受けていない相同配列との間の鎖転移を触媒し、損傷した領域の再合成を可能にする（相同組換えモデルを 参照）。
数多くの研究で、 RAD51は 様々な癌で過剰発現していることが報告されている（表1参照）。これらの研究の多くでは、RAD51の発現亢進は患者の生存率低下と相関している。しかし、癌における RAD51 の発現低下に関する報告もいくつかある（表1参照）。
RAD51の発現を BRCA1の 発現と併せて定量したところ、逆相関が認められた。[ 12 ] [ 13 ] これは、 RAD51の 発現 増加、ひいては相同組換え修復（HRR）の増加（HRR RAD52-RAD51バックアップ経路による[ 14 ] ）が、 BRCA1の 欠損に起因するDNA損傷の蓄積を補償する可能性があることから、選択によるものと解釈されている。[ 12 ] [ 13 ] [ 15 ]
さらに、多くの癌では、様々なDNA修復遺伝子にエピジェネティックな欠陥があり（「癌におけるDNA修復遺伝子のエピ変異の頻度」を 参照）、これらの遺伝子の発現が抑制され、修復されないDNA損傷が増加する可能性がある。したがって、多くの癌で見られるRAD51の過剰発現は、代償的なもの（ BRCA1 欠損症で見られるように）である可能性があり、その結果、相同組換え修復（HRR）が増加し、過剰なDNA損傷を部分的に緩和することで癌細胞の生存を可能にする可能性がある。
RAD51 の発現低下は、修復されないDNA損傷の増加につながる。これらのDNA損傷が修復されない場合、損傷部位付近で複製エラーが発生し（損傷乗り越え合成を 参照）、突然変異や癌の増加につながる可能性がある。
RAD51 発現のマイクロRNA制御哺乳類では、マイクロRNA （miRNA）がタンパク質をコードする遺伝子の転写 活性の約60%を調節します。 [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]
RAD51の 発現を抑制するmiRNAは少なくとも8種類が同定されており、そのうち5種類は癌において重要な役割を果たすことが示唆されている。例えば、トリプルネガティブ乳癌 （TNBC）では、 miR-155の過剰発現が RAD51の 抑制と一致することが報告されている。 [ 39 ] RAD51の 発現が抑制され、相同組換えが減少して電離放射線に対する感受性が高まることが研究で明らかになった。[ 39 ]
RAD51を 抑制する4つのmiRNA （miR-148b*およびmiR-193b*、[ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] 発現が低下しており、おそらく RAD51 の発現誘導につながっていると考えられます。miR-148bおよびmiR-193bの発現低下は、RAD51 の発現誘導を引き起こしていることが観察されています。[ 40 ] さらに、漿液性卵巣腫瘍 におけるmiR-148b*およびmiR-193b*の欠失は、発癌性である可能性のあるヘテロ接合性喪失（LOH）の 増加と相関しています。これは、過剰な組換えを促進する可能性のあるRAD51の 発現増加に起因すると考えられています。[ 40 ]
miR-506の発現低下は、上皮性卵巣がん 患者におけるがん再発の加速と生存率の低下の両方に関連している。[ 43 ]
miR-34aのプロモーターのメチル化は、miR-34aの発現低下を引き起こし、前立腺癌 の79%と原発性黒色腫 の63%で観察されている。[ 44 ] 非小細胞肺癌の63% [ 45 ] と結腸癌 の36% [ 46 ] 神経芽腫 でも一般的に発現低下がみられる。[ 47 ]
表2は、これら5つのマイクロRNAと、それらが観察された癌における発現変化の性質をまとめたものである。
さまざまな基準により、 RAD51を 抑制する可能性が高い他の3つのマイクロRNA （miR-96 [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] ）が同定されている。これらのマイクロRNAは、細胞内でin vitroで 過剰発現させることでテストされ、実際にRAD51を 抑制することがわかった。この抑制は一般的に、HRの低下とDNA損傷剤に対する細胞の感受性の増加に関連していた。
病理学
癌 このタンパク質は、 PALB2 [ 10 ] BRCA2 とも相互作用することがわかっており、DNA 損傷に対する細胞応答に重要である可能性があります。BRCA2 は、このタンパク質の細胞内局在と DNA 結合能力の両方を調節することが示されています。BRCA2 の不活性化に伴うこれらの制御の喪失は、ゲノム不安定性および腫瘍形成につながる重要なイベントである可能性があります。[ 51 ]
Rad51遺伝子のいくつかの変異は、乳がん発症 リスクの増加と関連付けられています。乳がん感受性タンパク質BRCA2 とPALB2は 、相同組換えによるDNA修復経路におけるRad51の機能を制御します。[ 10 ] [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ]
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外部リンク 米国国立医学図書館の 医学主題見出し （MeSH）における RAD51+タンパク質
