協調性

協同性とは、同一またはほぼ同一の要素を含むシステムが互いに依存して作用する現象であり、個々の要素が独立して作用する仮想的な標準的な非相互作用システムとは対照的です。この現象の一例として、複数の結合部位を持つ酵素や受容体が挙げられます。これらの結合部位では、リガンドが別の結合部位に結合すると、ある結合部位のリガンドに対する親和性が明らかに増加（正の協同性）または減少（負の協同性）します。例えば、ヘモグロビンの4つの結合部位のうちの1つに酸素分子が結合すると、残りの3つの結合部位の酸素に対する親和性が高まります。つまり、酸素は、酸素分子が1つ結合したヘモグロビンに結合した方が、結合していないヘモグロビンに結合したよりも結合しやすいということです。これは協同的結合と呼ばれます。^{[ 1 ]}

多数の同一（またはほぼ同一）サブユニットからなる大きな鎖状分子（DNA、タンパク質、リン脂質など）においても、融解、展開、巻き戻しなどの相転移を起こす際に協同性が見られます。これはサブユニット協同性と呼ばれます。しかし、連続するリガンド結合ステップに対する親和性の見かけ上の増加または減少に基づく協同性の定義は、「エネルギー」の概念は常に標準状態に対して定義されなければならないため、問題があります。1つのリガンドの結合によって親和性が増加すると言う場合、結合エネルギー、ひいては親和性を厳密に定義するには非協同的な結合曲線が必要であるため、経験的に何を意味しているのかは不明確です。正の協同性のより一般的で有用な定義は次のとおりです。複数の同一の増分ステップを含むプロセスであり、中間状態は、ステップが互いに独立して発生する仮想的な標準システム（帰無仮説）と比較して統計的に過小評価されています。

同様に、負の協調性の定義は、複数の同一の段階的ステップを含むプロセスであり、その中間状態は、個々のステップが独立して発生する仮想的な標準状態に比べて過剰に表現される。 ^{[ 2 ]}正および負の協調性に関するこれらの定義は、大きな分子（タンパク質など）の立体構造変化や、多数の人々の心理現象（互いに独立して、または協調的に行動できる）など、私たちが「協調的」と呼ぶすべてのプロセスを容易に包含する。

基質が酵素のサブユニットの一つに結合すると、残りのサブユニットが刺激されて活性化する。リガンドは、正の協同性、負の協同性、または非協同性のいずれかを示す。

正の協同性の例として、酸素とヘモグロビンの結合が挙げられます。1つの酸素分子は、ヘモグロビン分子の4つの鎖それぞれにあるヘム分子の2価鉄に結合できます。デオキシヘモグロビンは酸素に対する親和性が比較的低いですが、1つの分子が1つのヘムに結合すると、酸素親和性が増加し、2番目の分子がより容易に結合できるようになり、3番目と4番目の分子はさらに容易に結合できるようになります。3-オキシヘモグロビンの酸素親和性は、デオキシヘモグロビンの約300倍です。この挙動により、ヘモグロビンの親和性曲線は、単量体ミオグロビンのように双曲線ではなく、シグモイドになります。同じプロセスにより、結合する酸素分子が少なくなるにつれて、ヘモグロビンが酸素を失う能力が高まります。 ^{[ 1 ]}酸素-ヘモグロビン解離曲線も参照してください。

負の協同性とは、その逆の現象が起こることを意味します。リガンドがタンパク質に結合すると、タンパク質のリガンドに対する親和性が低下し、つまりリガンドがタンパク質に結合する可能性が低くなります。この現象の一例として、グリセルアルデヒド-3-リン酸とグリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼという酵素との関係が挙げられます。

同質協同性とは、協同性を引き起こす分子が、その影響を受ける分子でもあることを指します。異質協同性とは、第三者の物質が親和性の変化を引き起こす場合を指します。同質協同性または異質協同性は、リガンド分子の酵素へのさらなる結合を促進するか阻害するかによって、正の協同性と負の協同性の両方のタイプになり得ます。^{[ 3 ]}

協同性はリガンド結合の現象に限ったものではなく、エネルギー的な相互作用によって、単一ユニットの場合と比較して、複数のユニットが関与する何かが起こるのが容易になったり困難になったりする場合にも適用されます。（つまり、複数のユニットの追加のみを考慮した場合に予想されるものと比較して、容易になったり困難になったりするということです。）たとえば、DNAの巻き戻しには協同性が関係しています。DNAが複製、転写、および組換えを実行するには、DNAの一部が巻き戻される必要があります。隣接するDNAヌクレオチド間の正の協同性により、DNA鎖に沿って分散している同じ数のヌクレオチドを巻き戻すよりも、隣接するヌクレオチドのグループ全体を巻き戻す方が容易になります。協同単位サイズとは、正の協同性の影響により、単一ユニットとして巻き戻される傾向のある隣接する塩基の数です。この現象は、タンパク質の折り畳みと展開、細胞膜を構成するリン脂質鎖の「融解」など、他の種類の鎖状分子にも適用されます。サブユニット間の協調性は、ヒル定数として知られる相対的な尺度で測定される。

分子間相互作用のシンプルで広く用いられているモデルとして、ヒル方程式がある。これは、リガンド濃度の関数として飽和リガンド結合部位の割合を記述することにより、協同的結合を定量化する方法を提供する。

ヒル係数は、超高感度（すなわち、応答曲線の傾き）の指標である。

運用上の観点から、ヒル係数は次のように推定できます。

${\displaystyle n_{H}={\frac {\log(81)}{\ce {\log(EC90/EC10)}}}}$。

どこ${\displaystyle {\ce {EC90}}}$そして${\displaystyle {\ce {EC10}}}$これらは、それぞれ最大応答の10%と90%を生成するために必要な入力値です。

ヒル係数などのグローバルな感度指標は、S字型曲線の局所的な挙動を特徴づけるものではありません。代わりに、これらの特徴は、次のように定義される応答係数指標^{[ 4 ]}によって適切に捉えられます。

${\displaystyle R(x)={\frac {x}{y}}{\frac {dy}{dx}}}$

システム生物学では、このような反応は弾性と呼ばれる。

Altszyler ら (2017) は、これらの超高感度測定が次の式で関連付けられることを示した。^{[ 5 ]}

${\displaystyle n_{H}=2{\frac {\int _{\ce {\log(EC10)}}^{\ce {\log(EC90)}}R_{f}(I)d(\log I)}{\ce {\log(EC90)-\log(EC10)}}}=2\langle R_{f}\rangle _{\ce {EC10,EC90}}}$

どこ${\displaystyle \langle X\rangle _{a,b}}$は、範囲[a,b]における変数xの平均値を表す。

分子成分が層間に隔離される影響を無視して、結合した 2 つの超高感度モジュールを考えます。この場合、システムの用量反応曲線Fの式は、関数の数学的合成から得られます。${\displaystyle f_{i}}$これは、独立したモジュールの入出力関係を記述するものです。${\displaystyle i=1,2}$:

${\displaystyle F(I_{1})=f_{2}{\big (}f_{1}(I_{1}){\big )}}$

Brownら（1997）^{[ 6 ] [ 5 ]}は、異なる層の局所的な超感度が乗法的に組み合わされることを示した。

${\displaystyle R(x)=R_{2}(f_{1}(x)).R_{1}(x)}$。

この結果に関連して、Ferrell ら (1997) ^{[ 7 ]}は、Hill 型モジュールの場合、カスケード全体のグローバル超感度は、各カスケード層のグローバル超感度推定値の積以下でなければならないことを示した^{[ 5 ]}

${\displaystyle n\leq n_{1}.n_{2}}$、

どこ${\displaystyle n_{1}}$そして${\displaystyle n_{2}}$はそれぞれモジュール1とモジュール2のヒル係数である。

Altszylerら（2017）^{[ 5 ]}は、カスケードの全体的な超高感度を解析的に計算できることを示した。

${\displaystyle n=2\overbrace {\langle R_{2}\rangle _{X10_{2},X90_{2}}} ^{\nu _{2}}\overbrace {\langle R_{1}\rangle _{X10_{1},X90_{1}}} ^{\nu _{1}}=2\,\nu _{2}\,\nu _{1}}$

どこ${\displaystyle X10_{i}}$そして${\displaystyle X90_{i}}$複合システムのヒル入力の動作範囲、つまり i 層の入力値を区切って、最後の層 (${\displaystyle i=2}$この場合）最大出力レベルの10％と90％に達した。この式から、システムのヒル係数nは2つの要素の積として表すことができることがわかった。$\displaystyle \nu _{1}}$ そして$\displaystyle \nu _{2}}$これは、各層について、関連する入力領域における局所的な平均感度を特徴づけるものです。${\displaystyle [X10_{i},X90_{i}]}$、 と${\displaystyle i=1,2}$この場合。

N個のモジュールがカスケード接続されたより一般的なケースでは、ヒル係数は次のように表すことができます。

${\displaystyle n=\nu _{N}\,\nu _{N-1}...\nu _{1}}$、