ヘプシロン

Hsp104は熱ショックタンパク質です。酵母細胞における変異α-シヌクレイン、TDP-43、FUS、およびTAF15の毒性を逆転させることが知られています。 ^[1]原核生物 (ClpB)、真菌、植物、および動物のミトコンドリアに保存されていますが、多細胞動物ではまだ hsp104 は確認されていません。Hsp104 は、他のタンパク質の構造調整に Atp 加水分解を使用するため、AAA+ ATPase および Hsp100/Clp のサブグループに分類されます。^[2] Hsp104 は通常の細胞の成長には必要ありませんが、ストレスにさらされると量が増加します。hsp104 なしで凝集体を除去するだけでは不十分であり、この熱ショックタンパク質とその相互作用の重要性が強調されています。^[3]

Hsp104モノマーは、アロステリック通信を介して通信する2つのNBD（ヌクレオチド結合部位）NBD1とNBD2で構成されています。NBD1のC末端には、両方のNBDをリンクする約125の残基があります。hsp104では、NBD1でATP加水分解が発生し、NBD2のC末端はヌクレオチド依存性ヘキサメラゼーションによって構造の構成を表現することが示されています。これらのNBDにはダイヤフラムがあり、これはシャペロン内のチャネルの中央でATP加水分解とポリペプチド輸送を結合することによって相互作用する保存されたループです。これらの反応の結合は、結合されていないとエネルギー的に不利な反応であるため必要です。^[4]これらの保存されたループには、基質への結合に重要な保存されたTyr残基が含まれています。^[5]

Hsp104ホモヘキサマー（図A）は、凝集体が通過して単一のポリペプチドが抽出される展開/糸通し機構の一部です。ATP、ADPの存在により、Hsp104モノマーからホモヘキサマー複合体の形成が可能になります。ヘキサマー複合体を介してモノマーは通信し、hsp104ヘキサマー化からATP加水分解を行います。このATP加水分解により、hsp104は基質と相互作用することができます。^[2]  

Hsp104の発現を誘導するストレス因子には以下のものがある: ^[2]

• 熱ショックまたは寒冷ショック
• 過酸化水素
• エタノール
• ヒ化ナトリウム

Hsp104 が Sup35 プリオン伝播と相互作用する際の役割は、ポリマーと相互作用することです。Hsp104 が上昇すると、アミロイドポリマーが誤って折り畳まれたモノマーまたは中間体に可溶化され、その後非プリオンモノマーに再折り畳まれる可能性があると仮定されています。Hsp104 の量が正常である場合、ポリマーはオリゴマーの「シード」に分解されます。Hsp104 のレベルが低いと、ポリマーは細胞内で凝集体を形成するのを制御できず、細胞死につながる可能性があります。^[2]

Hsp104 の濃度が 1uM の場合、原線維形成は見られません。Hsp104 の濃度が低い場合、濃度依存的な遅延が見られます。Hsp104 濃度が 0.01u のときに遅延期が見られます。この制御遅延期は 9 時間ですが、Hsp104 の低濃度の後では 72 時間になります。Hsp104 の量が増加すると、遅延期も原線維形成の阻害を増加させました。^[6]

Hsp104は、アミロイドを作り直すことで酵母のプリオンの遺伝に影響を与える。これが起こると、感染したプリオンはクロスB構造とアミロイドフォールドを示す。^[7] Hsp104は酵母でHsp70と呼ばれるシャペロンを持ち、耐熱性の完全な効率に依存している。Hsp70がhsp104を伴わない場合、両方のHspがなくなった場合よりも有用である。Hsp70自体では耐熱性を調節するのに限界があるため、Hsp70の内部レベルが低下しているときにHsp104が必要になる。Hsp104とHsp70は、熱にさらされて凝集体を形成したタンパク質のネイティブ状態を回復するためにも相互作用する。Hsp70/40が多すぎると、Hsp104による脱凝集活性が増加する。小型熱ショックタンパク質（sHsp）は、凝集体の除去を助けるため、Hsp104に必要である。いくつかのsHspは部分的に折り畳まれたタンパク質によって分子量が増加し、Hsp100/ClpBによって分解することができます。^[4]