前頭側頭葉変性症

前頭側頭葉変性症
FTLD-TDP 患者の脳組織の神経病理学的分析。家族性 FTLD-TDP 症例のユビキチン免疫組織化学では、(a) 大脳新皮質表層の神経突起および神経細胞質封入体、(b) 海馬歯状顆粒細胞の神経細胞質封入体、および (c) 大脳新皮質の神経細胞核内封入体 (矢印) の染色が示されています。スケール バー: (a) および (b) 40 μm、(c) 25 μm、挿入図 6 μm。
専門	神経学、精神医学
合併症	脳死

前頭側頭葉変性症（FTLD ）は、前頭側頭型認知症で起こる病理学的プロセスである。前頭葉と側頭葉の萎縮が特徴で、頭頂葉と後頭葉は萎縮しない。^{[1] [2]}

FTLDに見られる一般的なタンパク質異常には、タウタンパク質とTAR DNA結合タンパク質43（TDP-43）の蓄積が含まれます。C9orf72遺伝子の変異はFTLDの主要な遺伝的寄与であることが確立されていますが、グラニュリン（GRN）と微小管関連タンパク質（MAP）の欠陥もFTLDに関連しています。^[3]

死後、主に 3 つの組織学的サブタイプが見つかります。

• FTLD-タウは、ピック小体と呼ばれるタウ陽性封入体によって特徴付けられます。 ^[4] FTLD-タウの例には、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺などがあります。
• FTLD-TDP (またはFTLD-U ) は、ユビキチンおよび TDP-43 陽性、タウ陰性、FUS陰性の封入体によって特徴付けられます。このサブタイプの病理組織学は非常に多様であるため、詳細な組織学的所見に基づいて 4 つのサブタイプに分類されます。

• タイプ A では、上層（表層）皮質に多数の小さな神経突起と神経細胞質封入体が見られます。棒状の神経核内封入体も見られますが、その数は少ないです。
• タイプ B では、上層 (浅層) と下層 (深層) の皮質層の両方に多くのニューロンおよびグリア細胞質封入体、および下位運動ニューロンが見られます。ただし、ニューロン核内封入体はまれであるか、まったく見られません。これは、ALSおよびC9ORF72変異 (次のセクションを参照) と関連することがよくあります。
• タイプ C では、表皮層に多くの長い神経突起が見られ、神経細胞質封入体、神経核内封入体、グリア細胞質封入体はほとんどないか全くありません。これは意味性認知症と関連することが多いです。
• タイプ D では、多くの神経核内封入体とジストロフィー神経突起が見られ、海馬の顆粒細胞層に封入体が異常に欠如しています。タイプ D は VCP 変異に関連しています。
• E型は、上皮質層（表層）と下皮質層（深層）に及ぶ神経顆粒線維状封入体と大量の微粒子を呈する。これは、臨床経過が急速な前頭側頭型認知症の行動変種と関連している。^[5]

2つのグループがそれぞれ独立して、TDP-43関連疾患のさまざまな形態を分類しました。どちらの分類も医学界では同等に有効であると考えられていましたが、問題の医師と研究者は混乱を避けるために妥協的な分類を共同で提案しました。^[6]

• FTLD-FUS は、 FUS陽性の細胞質封入体、核内封入体、および神経突起糸を特徴とする。これらはすべて、皮質、髄質、海馬、脊髄の運動細胞、および第 12脳神経に存在します。

2021年12月にTDP-43の構造がクライオ電子顕微鏡法で解明された^{[7] [8]}が、その後まもなく、FTLD-TDPの文脈では、関与するタンパク質はTDP-43ではなく、 TMEM106B（これもクライオ電子顕微鏡法で解明されている）である可能性があると主張された^{[9] [10] 。}

FTLD および関連疾患である筋萎縮性側索硬化症の遺伝的原因の説明には、数多くの進歩がありました。

• タウ遺伝子（MAPTまたは微小管関連タンパク質タウとして知られる）の変異は、タウ病理を呈するFTLD（FTLD-タウ）を引き起こす可能性がある。^[11]現在、40を超える変異が知られている。
• プログラニュリン遺伝子（PGRN）の変異は、TDP-43病理を呈するFTLD（FTLD-TDP43）を引き起こす可能性がある。プログラニュリン変異を持つ患者は、死後、タイプ3ユビキチン陽性、TDP-43陽性、タウ陰性の病理を示す。プログラニュリンは過剰産生されると腫瘍形成と関連しているが、FTLD-TDP43に見られる変異はハプロ不全を引き起こす。つまり、2つの対立遺伝子のうち1つが損傷しているため、プログラニュリンの産生が半分しか行われないことを意味する。^[12]
• CHMP2B遺伝子の変異は、bvFTLD に類似したまれな行動症候群 (主にユトランド半島の大規模コホート) と関連しており、タウ陰性、TDP-43陰性、FUS陰性、ユビキチン陽性の病理を呈します。
• VCP遺伝子の高形性変異はTDP-43陽性FTLDを引き起こし、これは多系統タンパク質症（MSP）と関連しており、IBMPFD（封入体ミオパチー、パジェット病、前頭側頭型認知症）としても知られています^[13]
• VCP遺伝子の低形質変異は、神経原線維変化と神経小胞を伴う空胞性タウオパチーと呼ばれる独特のタイプのFTLD-タウを引き起こす^[14]
• TDP-43遺伝子（TARBPまたはTAR DNA結合タンパク質として知られる）の変異は、多くの症例（FTLD-TDP43）の病理学的封入体にこのタンパク質が存在しているにもかかわらず、FTLDの非常にまれな原因です。^{[15]しかし、TARBPの変異は、前頭側頭型認知症を呈することがある}ALSのより一般的な原因です。これらの症例は純粋なFTLDとは見なされないため、ここには含まれていません。

上記のすべての遺伝子の変異は、FTLD スペクトルのごく一部を引き起こします。ほとんどの症例は散発性です (遺伝的原因は不明)。

• FTLD-TDP43 [ ALSを伴う] 症例の一部は、染色体 9の領域(FTLD-TDP43/Ch9)との遺伝的連鎖を示していました。この連鎖は最近、 C9ORF72遺伝子に特定されました。2 つのグループが 2011 年半ばに Neuron 誌に同じ研究結果を連続して発表し、この遺伝子のイントロン内の GGGGCC 遺伝子配列の 6 ヌクレオチド繰り返し拡張が原因であることを示しました。この拡張は、特にフィンランドの人口において、家族性および散発性の症例の大部分に存在することが判明しました^[16]

診断目的で、磁気共鳴画像法（MRI）と（[18F]フルオロデオキシグルコース）陽電子放出断層撮影（FDG-PET）が適用される。これらは、萎縮またはグルコース利用の低下を測定する。前頭側頭葉変性症の3つの臨床サブタイプ、前頭側頭型認知症、意味性認知症、進行性非流暢性失語症は、特定の神経ネットワークの障害を特徴とする。^[17]行動障害を伴う最初のサブタイプである前頭側頭型認知症は、主に社会的認知の文脈で説明されている前頭正中ネットワークに影響を及ぼします。意味性認知症は主に下側頭極と扁桃体に関連しています。これらは概念的知識、意味情報処理、および社会的認知の文脈で説明されている脳領域ですが、進行性非流暢性失語症は音韻および統語的処理のための左側前頭側頭ネットワーク全体に影響を及ぼします。^[要出典]

アメリカ合衆国上院議員ピート・ドメニチ（ニューメキシコ州共和党）はFTLD患者として知られており、この病気が2007年10月4日に任期満了に伴う引退を発表した主な理由であった。^[18]アメリカの映画監督、プロデューサー、脚本家のカーティス・ハンソンは、2016年9月20日にFTLDにより亡くなった。^[19]イギリス人ジャーナリストのイアン・ブラックは、2023年1月22日にこの病気で亡くなった。^[20]

• 前頭側頭型認知症とパーキンソン病は17番染色体と関連している

• ケアンズ、ナイジェル J.ビジオ、アイリーン・H。マッケンジー、イアン RA。ノイマン、マヌエラ。バージニア州リー、M.-Y.ハタンパ、キンモ・J。ホワイト、チャールズ L.シュナイダー、ジュリーA。グリンバーグ、リー・テネンホルツ。グレンダ、ハリデー。チャールズ・デュインクケルツ。ロウ、ジェームス S.ホルム、アイダ E.トルネイ、マルクス。岡本光一；横尾​​英明村山茂雄；ウルフ、ジョン。ムニョス、デビッド G.デニス・W・ディクソン;インス、ポール G.トロヤノフスキー、ジョン Q.マン、デビッド MA;前頭側頭葉変性症コンソーシアム (2007)。 「前頭側頭葉変性症の神経病理学的診断および病理学的基準：前頭側頭葉変性症コンソーシアムのコンセンサス」。Acta Neuropathologica . 114 (1): 5–22. doi :10.1007/s00401-007-0237-2. PMC  2827877 . PMID  17579875 。
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• ホッジス、ジョン R. 前頭側頭型認知症症候群。ケンブリッジ大学 P休む。 2007 ISBN 978-0-521-85477-1 
• 前頭側頭型認知症および/または筋萎縮性側索硬化症およびC9ORF72に関するOMIMエントリ
• 筋萎縮性側索硬化症の概要に関する GeneReviews/NCBI/NIH/UW エントリ