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| 細胞質ポリアデニル化要素結合タンパク質 | |||||||||
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 CPEBの特性とRNP複合体中の他のタンパク質との相互作用 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | CPEB | ||||||||
| パム | PF16366 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
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CPEB（細胞質ポリアデニル化要素結合タンパク質）は、高度に保存された RNA結合タンパク質であり、メッセンジャーRNAのポリアデニンテールの伸長を促進します。[1] CPEBはシナプス後部位と樹状突起に存在し、シナプス活動に反応してポリアデニル化と翻訳を刺激します。[2] CPEBは最も一般的には翻訳のために標的RNAを活性化しますが、リン酸化状態に応じてリプレッサーとして機能することもできます。[3 ] [4]リプレッサーとして、CPEBは脱アデニル化複合体と相互作用し、mRNAのポリアデニンテールを短くします。[5]動物では、CPEBは、自己切断型哺乳類CPEB3リボザイムなど、特定の組織や機能に特異的ないくつかの選択的スプライシングアイソフォームで発現しています。 CPEBはアフリカツメガエルの卵母細胞で初めて同定され、減数分裂と関連していることが分かりました。[2]また、線虫Caenorhabditis elegansの精子形成においても役割が確認されています。[6]
CPEBはmRNAを不活性に保つ閉ループ制御に関与している。3'UTRと5'UTRの間の閉ループ構造は翻訳を阻害する。[7]これはアフリカツメガエル で観察されており、5'キャップに結合したeIF4Eが3'UTR上のCPEBに結合したMaskinと相互作用して翻訳的に不活性な転写物を生成する。この翻訳阻害はCPEBがリン酸化されると解除され、Maskin結合部位が置換され、ポリAテールの重合が可能になり、 PABPによって翻訳機構がリクルートされる。[8]しかし、[9]このメカニズムは厳重に調査されていることに注意する必要がある。[10]
CPEBは核と細胞質の間を行き来することが示されている。[9]さまざまな生物の核において、CPEBは細胞質内のmRNAの経路を導くのに役立つことがわかった。[2] CPEBは、ステージVIのアフリカツメガエル卵母細胞ではc [9]質 にほぼ独占的に存在することがわかった。[2]しかし、このテーマに関するさらなる研究で、核内にかなりの量のCPEBがあることが判明した。[9] CPEBは核内のCPE含有mRNAと結合することができ、それが細胞質内での厳密な翻訳制御を強制する。これらのmRNAに結合したCPEBは[11]翻訳効率が高く、それが翻訳制御の指標となること がわかった。
タンパク質ファミリー
CPEBはタンパク質ファミリーを指すこともあります。[11]タンパク質ファミリーには4つのタンパク質があります。
- CPEB1
- CPEB2
- CPEB3
- CPEB4
このタンパク質ファミリーは2つのサブファミリーに分けられます。これらのグループは、[12]「ターゲット/モチーフ認識、大規模複合補因子、および細胞周期中の動的特性と制御における特定の特性」によって分けられています。[12]最初のサブファミリーにはCPEB1のみが含まれ、2番目にはCPEB2 - CPEB4が含まれます。CPEBが結合する一般的なCPEには、4つのタンパク質すべてが認識できる標準的なUUUUAU配列があります。ただし、CPEB1は標準的な配列を持つCPEのみを認識できますが、2番目のグループのCPEB2～4は、配列の違いによりGバリアントと呼ばれるCPEのバリアントにも結合できます（UUUUGU）。これは、CPEB2～4には、CPEB1ターゲットに加えて、ヒットできる他のターゲットがあることを示唆しています。
構造
CPEBの構造は、「 明らかな機能モチーフのないアミノ末端ポート[13] 、2つのRNA認識モチーフ（RRMS）、および亜鉛フィンガーを連想させるシステイン-ヒスチジン領域」で構成されています。[13]亜鉛フィンガー領域とRRMはRNA結合に必要です。[13]亜鉛以外の金属に結合したCPEBはRNA結合を破壊することがわかりましたが、亜鉛を補充すると結合が回復します。[13] RRMのいずれかを欠くタンパク質もRNA結合の効率が低いことが示されました。
CPEBの異なる形態間で、すべての領域が同じというわけではありません。アミノ末端はタンパク質間で大幅に異なる場合があります。アメフラシ、ショウジョウバエ、マウス、ヒトに見られるCPEBのプリオン様アイソフォームは、このような差異の一例です。[5]このアイソフォームは、N末端にポリグルタミンまたはポリアラニンに富むドメインが存在するため、プリオン様です。[5]
神経疾患
CPEB の翻訳プロセスでミスをすると、神経発達に悪影響が出る可能性があります。自閉症スペクトラム障害のリスク遺伝子は、脳内で見つかりました。「...ニューロン特異的マイクロエクソンの減少による CPEB4 転写アイソフォームの不均衡と、全体的なポリアデニン テールの短縮という新しい分子シグネチャ...」[14]特発性自閉症スペクトラム障害の患者では、CPEB4 が大幅に減少し、スプライシングの大幅な変化が見られました。マウスでの同等のアイソフォームの不均衡は、自閉症スペクトラム障害遺伝子の変化を模倣し、同様の神経解剖学的、電気生理学的、行動的表現型の発現を引き起こします。
CPEBタンパク質の遺伝子調節も遺伝子治療のターゲットとして提案されている。[5] 脆弱X症候群とハンチントン病は、CPEB調節が脳機能の回復を試みるために使用されている2つの障害および疾患である。これらの疾患のどちらも治療法はないが、CPEBタンパク質の翻訳機能障害が原因となっている可能性がある。[15]マウスで脆弱X症候群をモデル化すると、CPEB1遺伝子変異により、疾患に関連する病理学的プロセスが減少した。[16] CPEB1の減少によりmRNA翻訳のバランスが回復し、これはmiRNAのレベルを操作することで達成できる。
ハンチントン病については、ショウジョウバエ細胞培養の研究で、ショウジョウバエOrb2Aタンパク質がハンチンチン遺伝子（Htt）凝集体の表面に吸収されることが示されました。[15]凝集体はタンパク質合成の不均衡、細胞の崩壊、およびニューロン死を引き起こします。タンパク質の吸収により、Htt凝集体の致死性が部分的に低下しました。凝集体は減少しませんでしたが、細胞内のタンパク質合成バランスは回復しました。ただし、CPEB隔離翻訳機能障害は、ヒトのハンチントン病症状の明確な原因ではありません。他のRNA結合タンパク質が、この病気の患者の翻訳機能障害の可能性のある他の標的である可能性があります。
細胞老化における役割
CPEBは、 p53 mRNAポリアデニル化誘導翻訳を調節することにより、細胞老化の制御に役立つことがわかっています。 [17]ヒトの皮膚細胞と肺細胞をCPEBのノックダウン状態にすると、老化のM1危機段階を回避しました。このバイパスは細胞の形質転換に必要です。CPEBレベルの低下は細胞分裂の速度にも影響を及ぼし、細胞が分裂を停止するまでプロセスを遅くします。マウスでは、CPEBレベルの低下により細胞が不死になりました。[17] CPEBを初期継代細胞に導入すると老化のような表現型が再発しましたが、後期継代細胞では再発しませんでした。老化は不可逆的なプロセスであると考えられていますが、CPEB誘導性の老化のような表現型はそれを否定する可能性があります。このように、CPEBは細胞の不死化を媒介するだけでなく、老化を制御することが示されている。
記憶における役割
ショウジョウバエOrb2は長期記憶に関与する遺伝子に結合する。ウミウシAplysia californicaのニューロン、およびショウジョウバエ、マウス、ヒトに見られるCPEBのアイソフォームには、プリオンタンパク質と高い配列類似性を示す他のアイソフォームには見られないN末端ドメインが含まれている。酵母で発現させたAplysiaアイソフォームを用いた実験により、CPEBはプリオンに関連する重要な特性を持つことが明らかになった。それは、他のタンパク質に、酵母細胞の次の世代に継承される代替タンパク質構造をとらせることができるということである。さらに、CPEBタンパク質の機能的なRNA結合形態は、プリオンのような状態である可能性がある。[18]これらの観察から、長期にわたる双安定性のプリオン様タンパク質が長期記憶の形成に役割を果たしているという示唆が導かれた。[19] 「記憶の保存とその基礎となるシナプス可塑性は、CPEBの増加によって媒介される」と示唆されている。[20]
卵形成と胚発生における役割
CPEBは、卵形成中の卵母細胞内のポリアデニンテールの長さに関係しています。アフリカツメガエルおよびマウスの卵母細胞では、CPEBが卵母細胞の成長を制御することが確認されています。卵胞発達の調節は、特にマウスで確認されています。[21] CPEBは、リン酸化と脱リン酸化を介して、卵母細胞発達と卵胞発達をディクチエート期に調節します。 [22]パキテン期には、CPEBがリン酸化され、ポリアデニル化とmRNAの翻訳を制御します。[1]マウスでタンパク質を阻害することでCPEBが発達にどのように影響するかを調べる実験が行われました。CPEBは、卵胞発達に必要な成長因子であるGdf9を制御することがわかりました。CPEBがなければ、Gdf9のポリアデニンテールは短くなり、発現が低下しました。また、卵母細胞中のCPEBのノックダウンにより進行性の卵母細胞喪失と不妊症が発生することも判明しており、これはヒトの早発卵巣不全症候群に似ている。[22]
インタラクション
CPEB は以下のタンパク質と 相互作用することが示されています。
- PUM2 [23]
- パーン[9]
- GLD-2 [9]
- シンプレキン[23]
- eIF4E結合タンパク質[9]
参考文献
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