周辺耐性

免疫学では、末梢寛容は中枢寛容に次ぐ免疫寛容の2番目の分野です。末梢寛容は免疫末梢（ T細胞とB細胞が一次リンパ器官から脱出した後）で起こります。その主な目的は、中枢寛容を逃れた自己反応性のT細胞とB細胞が自己免疫疾患を引き起こさないようにすることです。^{[1]末梢寛容は、無害な食物}抗原やアレルゲン に対する免疫反応を防ぐ役割も果たします。^[2]

自己反応性細胞は、クローン削除またはクローン転換の対象となります。末梢寛容の両方のプロセスは、自己反応性免疫細胞の存在と生成を制御します。^[3]胸腺における自己反応性T細胞の削除は60〜70％の効率しかなく、ナイーブT細胞レパートリーには低親和性の自己反応性T細胞がかなりの部分含まれています。これらの細胞は自己免疫反応を誘発する可能性があり、それらの活性化を防ぐための末梢寛容のメカニズムがいくつかあります。^[4]末梢寛容の抗原特異的メカニズムには、T細胞の静止状態の持続、抗原の無視、クローン削除、制御性T細胞（Treg）への変換、またはアネルギーの誘導によるエフェクターT細胞の直接不活性化が含まれます。^{[5] [4]}胸腺T細胞の発達中にも生成されるTregは、末梢における従来のリンパ球のエフェクター機能をさらに抑制します。^[6] 樹状細胞（DC）は胸腺における自己反応性T細胞の負の選択に関与するが、いくつかのメカニズムを通じて末梢免疫寛容も媒介する。^[7]

特定の抗原が中枢性寛容または末梢性寛容のどちらに依存するかは、生体内でのその抗原の豊富さによって決まります。^[8] B細胞は、自己免疫攻撃を引き起こす脅威となる細胞表面マーカーを発現する可能性は低いです。^[9] B細胞の末梢性寛容は、主にB細胞のT細胞の助けへの依存によって媒介されます。しかし、B細胞の末梢性寛容はあまり研究されていません。

Treg は免疫抑制の中心的なメディエーターであり、末梢寛容の維持に重要な役割を果たします。Treg の表現型と機能のマスターレギュレーターは Foxp3 です。天然 Treg (nTreg) は、負の選択の間に胸腺で生成されます。nTreg のTCR は自己ペプチドに対して高い親和性を示します。誘導 Treg (iTreg) は、TGF-β および IL-2 の存在下で抗原認識後に従来のナイーブヘルパー T 細胞から発生します。iTreg は腸内で濃縮され、常在微生物叢と無害な食物抗原に対する寛容を確立します。^[10]起源に関係なく、一度存在する Treg は、自己免疫反応を抑制するためにいくつかの異なるメカニズムを使用します。これらには、環境からの IL-2 の枯渇、抗炎症性サイトカイン IL-10、TGF-β、IL-35 の分泌^[11]、エフェクター細胞のアポトーシスの誘導が含まれます。CTLA-4はTreg上に存在する表面分子であり、 TCR抗原認識後のCD28を介したT細胞の共刺激を防ぐことができる。^[6]  

DC は、適応免疫応答の開始を担う主要な細胞集団です。DC は、特定の TCR によって認識されるMHCII上に短いペプチドを提示します。認識の危険性がある抗原や病原体関連分子パターンに遭遇すると、DC は炎症性サイトカインの分泌を開始し、共刺激分子CD80およびCD86 を発現し、リンパ節に移動してナイーブ T 細胞を活性化します。  ^[1]しかし、未熟 DC (iDC) は CD4 と CD8 の両方の寛容を誘導できます。共刺激分子の発現が低く、MHCII のレベルが中程度であるため、iDC の免疫原性は弱いです。iDC は、末梢組織で生理的に発生する外来抗原やアポトーシス細胞のエンドサイトーシスと貪食を行います。抗原を搭載した iDC はリンパ節に移動して IL-10、TGF-β を分泌し、共刺激なしでナイーブ T 細胞に抗原を提示します。 T細胞が抗原を認識すると、アネルギー状態になり、枯渇するかTregに変換されます。^[12] iDCは、リンパ節常在DCよりも強力なTreg誘導因子です。^[7] BTLAは、DCを介したTreg変換に不可欠な分子です。^[13]寛容原性DCは、FasLとTRAILを発現して、応答するT細胞のアポトーシスを直接誘導します。また、 インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）を生成してT細胞の増殖を防ぎます。レチノイン酸も分泌され、iTregの分化をサポートします。^[14]ただし、成熟すると（たとえば感染中）、DCは寛容原性能力を大幅に失います。^[12]

樹状細胞以外にも、抗原特異的T細胞寛容を誘導できる細胞集団が特定されています。これらは主にリンパ節間質細胞（LNSC）のメンバーです。LNSCは一般に、gp38（ PDPN）およびCD31表面マーカーの発現に基づいていくつかのサブ集団に分類されます。 ^[15]これらのうち、線維芽細胞網状細胞とリンパ管内皮細胞（LEC）のみが末梢寛容に役割を果たすことが示されています。これらの集団は両方とも、MHCI分子上の内因性抗原の提示によってCD8 T細胞寛容を誘導できます。^{[16] [17]} LNSCは自己免疫制御因子の発現を欠いており、自己抗原の産生は転写因子Deaf1に依存しています。LECはPD-L1を発現してCD8 T細胞上のPD-1と結合し、自己反応性を制限します。^[18] LNSCは、DCから獲得したペプチド-MHCII複合体を提示することで、CD4 T細胞の寛容性を促進できます。^[19]一方、LECは自己抗原リザーバーとして機能し、自己抗原をDCに輸送して、CD4 T細胞に自己ペプチド-MHCIIを提示することができます。腸間膜リンパ節（mLN）では、LNSCはTGF-βの分泌によって直接的に、またはmLN常在DCを刷り込むことによって間接的にTregを誘導できます。^[18]

自己反応性T細胞クローンの大部分は中枢寛容の機構によって胸腺で除去されるが、低親和性の自己反応性T細胞は免疫末梢へと継続的に逃げ出す。^[8]そのため、自己反応性および非染色性T細胞応答を防ぐための追加の機構が存在する。

ナイーブT細胞が胸腺から出るときは、静止状態にある。つまり、細胞周期の非増殖性G0期にあり、代謝、転写、翻訳活動は低いが、細胞周期に入る能力は保持している。^{[20]静止状態は、持続性シグナル伝達後の}ナイーブT細胞の活性化を防ぐことができる。つまり、T細胞はリガンドが存在しない場合に恒常的に活性化される可能性がある。^[21]抗原曝露と共刺激の後、ナイーブT細胞は静止状態からの脱出と呼ばれるプロセスを開始し、増殖とエフェクター分化をもたらす。^[22]

ナイーブ細胞は、そのライフサイクルの適切なタイミングで静止状態に入り、静止状態から抜け出さなければなりません。T細胞が早期に静止状態から抜け出すと、潜在的な自己反応性細胞に対する耐性が欠如します。T細胞は、静止状態から抜け出す準備ができるまで、負の調節因子に依存して静止状態を維持しますが、負の調節因子のダウンレギュレーションはT細胞の活性化を高めます。T細胞の早期および過剰な活性化は、有害な下流の反応につながり、自己免疫反応を引き起こす可能性があります。^[23]

細胞が静止状態から抜け出すと、必須経路（核酸、タンパク質、炭水化物など）の生成を担う酵素の活性化が起こります。^[23]この段階でT細胞は細胞周期に入り、代謝的に活発な状態を続けます。

自己反応性T細胞が胸腺除去を逃れると、無知な状態になることがあります。^[24]自己反応性T細胞は、自己抗原を認識した後、免疫応答を開始できない場合があります。これらのT細胞は、免疫応答の機能不全メンバーとして分類されるのではなく、循環内に残る抗原未経験のナイーブ細胞です。^[25]これらの細胞は、適切な刺激があれば活性化する能力を保持しています。

無知は、活性化を引き起こすのに十分な抗原濃度がない状況で見られます。無知の内因的メカニズムは、TCR の抗原に対する親和性が低すぎて T 細胞の活性化を引き出せない場合です。外因的メカニズムもあります。一般に少数の抗原は、T 細胞を十分に刺激できません。^[1]さらに、これらの T 細胞の活性化を妨げる解剖学的障壁があります。免疫システムによる無知を保証するこれらの特殊なメカニズムは、いわゆる免疫特権臓器で発達しました。^[5]

T細胞はシグナル分子（サイトカイン、感染、炎症性刺激など）からの十分なシグナルを通じて無知を克服し、自己免疫反応を誘発することができる。^[25]炎症の状況では、T細胞は無知を無効にし、自己免疫疾患を誘発することができる。^[4]

アネルギーは、自己抗原認識によって誘発される機能的無応答状態である。^[26] T細胞は、共刺激分子（シグナル2）の関与なしに抗原提示細胞（シグナル1）上のMHC分子と関与する場合、提示された抗原に対して無応答になる可能性がある。共刺激分子は、急性炎症の状況においてサイトカイン（シグナル3）によってアップレギュレーションされる。炎症誘発性サイトカインがなければ、共刺激分子は抗原提示細胞の表面で発現されないため、T細胞とAPCの間にMHC-TCR相互作用がある場合、アネルギーが生じる。^{[5] TCR刺激は、} NFAT  の核への移行につながる。共刺激がない場合、T細胞ではMAPKシグナル伝達がなく、転写因子AP-1の核への移行が阻害される。T細胞における転写因子のこの不均衡は、アネルギー状態の形成に関与するいくつかの遺伝子の発現をもたらす。^[27]  アネルギーT細胞は、エフェクターサイトカインの産生を抑制する長期的なエピジェネティックプログラミングを示す。アネルギーは可逆的であり、T細胞は抗原が存在しない状態でも機能的応答性を回復することができる。^[4]  

末梢に放出される前に、T細胞は自己反応能力があることが判明した場合、胸腺除去を受ける。末梢除去は、胸腺除去を逃れた潜在的な自己反応性T細胞を処分することである。^[28]

共刺激欠損抗原に対するT細胞応答後、T細胞の少数の集団がアネルギーを発現し、大部分のT細胞がアポトーシスによって急速に失われる。この細胞死は、内因性プロアポトーシスファミリーメンバーBIMによって媒介される可能性がある。プロアポトーシスBIMと抗アポトーシスメディエーターBCL-2のバランスが、寛容化されたT細胞の最終的な運命を決定する。^[4] Fas /FasLまたはTRAIL/ TRAILR相互作用  の細胞傷害活性によって媒介される外因性削除メカニズムもある。^[14]細胞死は、前述のように内因性または外因性の方法によって媒介される可能性がある。ほとんどの場合、死マーカーの上方制御またはプログラム細胞死を促進するために不可欠なタンパク質であるBcl-2タンパク質の存在がある。^[28]

免疫特権臓器は、特殊組織細胞と免疫細胞が特殊組織を乱すことなく適切な反応を起こせるようなメカニズムを発達させています。^[29]免疫病原性障害は、目、生殖器、中枢神経系などの様々な特殊臓器には存在しません。これらの領域は、Fasリガンド発現がリンパ球上のFasに結合してアポトーシスを誘導し、抗炎症性サイトカイン（TGF-βやインターロイキン10を含む）、および内皮細胞間のタイトジャンクションによる血液組織バリアなど、いくつかのメカニズムによって保護されています。

スプリットトレランスは、ある抗原が免疫システムの1つの側面で免疫反応を引き起こすことができ、同じ抗原が別の免疫細胞セットでは反応を引き起こさない可能性があることを表します。免疫経路の多くは相互に依存しているため、すべてを寛容化する必要はありません。たとえば、寛容化されたT細胞は自己反応性B細胞を活性化しません。CD4 T細胞の助けがなければ、B細胞は活性化されません。^[1]