アルコール性肝炎

アルコール性肝炎
アルコール性肝炎に関連する組織病理学的所見であるマロリー小体を示す顕微鏡写真。H &E 染色。
専門	消化器内科
合併症	肝硬変、腎不全、混乱、眠気、ろれつが回らない（肝性脳症）、腹水、静脈瘤（静脈瘤）[1]
リスク要因	性別、肥満、遺伝的要因、人種と民族、過度の飲酒[1]

アルコール性肝炎は、アルコールの過剰摂取が原因で起こる肝炎（肝臓の炎症）です。^[2]患者は通常、少なくとも10年間の多量のアルコール摂取歴があり、典型的には1日8～10杯の飲酒をしています。^[3]これは通常、アルコール性肝疾患の初期段階である脂肪肝を伴って見られ、線維化の進行に寄与し、肝硬変につながる可能性があります。症状は、短期間に大量のアルコールを摂取した後、または何年もの過度のアルコール摂取後に急性に現れることがあります。アルコール性肝炎の徴候と症状には、黄疸（皮膚と目が黄色くなる）、腹水（腹腔内に体液が貯留する）、疲労、肝性脳症（肝不全による脳機能障害）などがあります。^[3]軽症例は自然に治りますが、重症例は死亡のリスクが高くなります。アルコール性肝炎の重症度は、マドレーの判別関数やMELD スコアなどのいくつかの臨床予測モデルによって決定されます。

重症の場合はグルココルチコイドで治療できますが、その反応率は約 60% です。この症状は突然発症することが多く、症状が急速に進行することがあります。

アルコール性肝炎は、体調不良、肝臓の腫大、腹部の液体貯留（腹水）、肝酵素値の軽度上昇（肝機能検査で判定）など、さまざまな症状を特徴とする。^[4]また、肝性脳症（肝不全による脳機能障害）を呈することもあり、混乱、意識レベルの低下、アステリスクス（肝性脳症の兆候として手首を伸ばしたときに特徴的な羽ばたき運動）などの症状を引き起こす。 [ ^{5]重症例は、著しい黄疸、}意識障害（眠気から意識不明に陥る）、進行性の重篤な病状を特徴とし、最善の治療を受けても発症後30日以内の死亡率は50％である。^[3]

アルコール性肝炎は、長期のアルコール摂取によって引き起こされる肝硬変とは異なります。アルコール性肝炎は、慢性アルコール性肝疾患およびアルコール性肝硬変の患者に発生する可能性があります。アルコール性肝炎自体は肝硬変にはつながりませんが、長期のアルコール摂取患者では肝硬変がより一般的です。^{[6]一部のアルコール依存症患者は、}脂肪変化 の影響を受けた細胞に対する炎症反応として急性肝炎を発症します。^[6]これはアルコールの量とは直接関係ありません。人によっては、他の人よりもこの反応を起こしやすいようです。脂肪変化に対するこの炎症反応はアルコール性脂肪肝炎と呼ばれ、この炎症はおそらく肝星細胞を活性化してコラーゲンを生成することで肝線維症を起こしやすくします。^[6]

アルコール性肝炎の病理学的メカニズムは完全には解明されていないが、アルコールとその代謝物による肝細胞の直接的な損傷と腸管透過性の亢進が組み合わさって役割を果たしていると考えられている。 ^{[7]大量のアルコール摂取は}腸管上皮細胞（腸管吸収細胞）に直接損傷を与え、腸管上皮細胞間のバリアを形成するタイトジャンクションを破壊することで腸管透過性を高める。 ^{[7]これにより腸管透過性が亢進し、病原性の腸内細菌（}エンテロコッカス・フェカリスなど）や免疫原性真菌が門脈循環に入り、肝臓に移動して肝細胞を損傷する。^[7]エンテロコッカス・フェカリスの場合、細菌は肝細胞に直接損傷を与える外毒素を放出する可能性がある。 ^[7]慢性的なアルコール摂取は腸内微生物叢を変化させ、これらの病原性細菌の増殖を促進する可能性がある。^[7]これらの病原細菌の多くは、病原体関連分子パターン（PAMP）も含んでいます。これは免疫系によって異物として認識される細胞外モチーフであり、肝臓で過剰な炎症反応を引き起こし、さらに肝細胞の損傷につながる可能性があります。^[7]

アルコールは肝細胞に直接ダメージを与えます。アルコールは肝臓で酵素CYP2E1とアルデヒド脱水素酵素によってアセトアルデヒドに代謝されます。^[7]アセトアルデヒドは肝臓で活性酸素種を形成し、DNA付加物（DNAに結合）として作用して肝細胞に直接ダメージを与えます。^[7]これは脂質過酸化、ミトコンドリアの損傷、グルタチオン（内因性抗酸化物質）の枯渇として現れます。 ^{[7]損傷した肝細胞は}危険関連分子パターン（DAMP）を放出しますが、これは免疫系の炎症反応をさらに活性化させ、肝細胞のさらなる損傷につながる分子です。^[7]

アルコール性肝炎にみられる慢性炎症は、線維形成細胞型の活性化を伴う特徴的な線維性反応を引き起こす。これは、肝細胞および類洞細胞の周囲における細胞外マトリックス沈着の増加を介して起こり、 「チキンワイヤー線維症」として知られる細胞周囲線維症を引き起こす。^[7]この細胞周囲チキンワイヤー線維症は、門脈圧亢進症、すなわち腸から肝臓に血液を排出する門脈の血圧上昇を引き起こす。 ^{[7]これは、}食道静脈瘤（関連する静脈瘤出血を伴う）、腹水、および脾腫を含む慢性肝疾患の多くの後遺症を引き起こす。

アルコール性肝炎にみられる慢性炎症は、肝細胞分化障害、肝細胞再生障害、肝細胞の胆管細胞型細胞への脱分化も引き起こします。^{[7]これにより、ビリルビン輸送、}凝固因子合成、グルコース代謝、免疫機能障害など、肝臓の多くの機能に欠陥が生じます。 ^[7]この代償性肝再生反応の障害は、さらに、異常な肝細胞構造の一種である管状反応を引き起こします。^[7]

DAMPとPAMPの放出により、大量のアルコール摂取後に急性全身炎症状態が発生する可能性があり、これが急性重症アルコール性肝炎の臨床像の大部分を占めています。これらの患者では、炎症誘発性メディエーターの中で最も顕著に増加することが示されています。さらに、IL-6の拮抗性サイトカインであるIL-13のレベルの低下は、重症アルコール性肝炎患者の短期（90日）死亡率と密接に関連していることがわかりました。^[8]

肝臓の組織学的所見および病理学的変化には以下のものがあります。

• マロリーの硝子体-肝細胞に前ケラチン線維が蓄積する状態。この徴候はアルコール性肝疾患に限ったものではなく、多くの場合特徴的である。^[6]
• バルーン変性– アルコール性肝細胞は、過剰な脂肪、水分、タンパク質で膨張することが多く、通常、これらのタンパク質は血流に排出されます。バルーン変性に伴い、壊死性損傷が発生します。この膨張により、近くの胆管が閉塞し、びまん性胆汁うっ滞を引き起こす可能性があります。^[6]
• 炎症-好中球の侵入は、小葉内の壊死性変化と細胞残骸の存在によって引き起こされます。通常、残骸の量はクッパー細胞によって除去されますが、炎症の状況ではクッパー細胞が過負荷になり、他の白血球が実質に溢れ出します。これらの細胞は、特にマロリー小体を持つ肝細胞に引き寄せられます。^[6]

慢性肝疾患も併発している場合：

• 線維症
• 肝硬変– 肝臓組織の進行性かつ永続的な線維性変性。

• アルコール性肝炎は、慢性的なアルコール摂取者の約3分の1に発生します。^[9]
• アルコール性肝炎患者の10～20％が毎年アルコール性肝硬変に進行します。^[10]
• 肝硬変患者は年間1.5％の割合で肝臓がんを発症する。^[11]
• アルコール性肝炎患者の70％は生涯のうちにアルコール性肝硬変を発症します。^[10]
• アルコール性肝炎患者では感染リスクが上昇する（12～26％）。一般集団と比較すると、コルチコステロイドの使用により感染リスクはさらに高くなる（50％） ^{[12] 。}
• アルコール性肝炎を治療せずに発症した場合、発症後1ヶ月以内の死亡率は40～50%にも達することがあります。^[4]

診断は、過去に多量のアルコールを摂取した患者で、ビリルビン（通常3.0以上）およびアミノトランスフェラーゼの上昇、および過去8週間以内の黄疸の発症など、肝機能検査値の悪化がみられる場合に下される。 ^[3]アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼとアラニンアミノトランスフェラーゼの比は通常2以上である。^[13]ほとんどの場合、肝酵素は500を超えない。診断に肝生検は必須ではないが、診断がはっきりしない場合に肝炎の原因がアルコール性肝炎であることを確認するのに役立つことがある。^{[3] [14]}

臨床診療ガイドラインではコルチコステロイドの使用が推奨されている。^[15]

MELD スコアまたはChild-Pugh スコアを使用して、リスクを分類する必要があります。これらのスコアは、いくつかの検査値に基づいて肝疾患の重症度を評価するために使用されます。スコアが高いほど、病気の重症度が高くなります。

• 禁酒：アルコール性肝炎患者にとって、これ以上の飲酒をやめることは回復のための第一の要因である。^[16]
• 栄養補給：アルコール性肝炎患者ではタンパク質とカロリーの欠乏がよく見られ、それが結果に悪影響を及ぼします。栄養状態の改善は肝機能を改善し、脳症や感染症の発生率を減らすことが示されています。^[4]
• コルチコステロイド：これらのガイドラインでは、修正マドレーの判別機能スコアが32を超える患者または肝性脳症の患者は、プレドニゾロン40mgを4週間毎日投与し、その後徐々に減量する治療を検討すべきであると示唆している。^[15]リールモデル などのモデルを使用して、改善を監視したり、代替治療を検討したりすることができる。
• ペントキシフィリン：ペントキシフィリンとコルチコステロイドの治療を比較した系統的レビューでは、ペントキシフィリンによる治療に利点はないことが示されている^[4]併用療法の可能性：1000人以上の患者を対象とした大規模な前向き研究では、プレドニゾロンとペントキシフィリンを単独または併用した場合に利点があるかどうかが調査された。^[17] ペントキシフィリンは、単独でも併用でも生存率を改善しなかった。プレドニゾロンは28日時点での死亡率をわずかに低下させたが、有意には達せず、90日または1年後の結果に改善はなかった。^[4]
• 静脈内N-アセチルシステイン：コルチコステロイドと併用すると、感染率と肝腎症候群の発生率が低下し、28日後の生存率が向上します。^[4]
• 肝移植：早期の肝移植は理想的であり、命を救うのに役立ちます。^[18]しかし、米国の移植提供者のほとんどは、移植前に一定期間の禁酒（通常6か月）を要求しますが、その背後にある倫理と科学は議論の余地があります。^[18]

女性はアルコール関連肝障害の影響を受けやすく、そのためアルコール関連肝炎のリスクも高くなります。^[7]脂肪組織におけるトリグリセリド代謝に関与する酵素をコードするPNPLA3をコードする遺伝子の特定の遺伝子変異が、病気の重症度に影響を与えると考えられています。 [7]アルコール性肝炎の予後不良に関連するその他の要因には、同時発生している肝性脳症や急性腎障害などがあります。^{[7 ]}

• AST/ALT比
• リールモデル
• 脂肪肝炎