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ムコール症（黒真菌症とも呼ばれる）[ 3 ] [ 4 ]は重篤な真菌感染症[ 11 ]で、通常は免疫不全の人に劇症型真菌性副鼻腔炎[ 12 ]を引き起こす可能性があります。[ 9 ] [ 13 ]早期に診断されれば、ほとんどの場合治癒可能です。[ 12 ]症状は、体内のどこで感染が起こるかによって異なります。[ 14 ] [ 15 ]最も一般的には鼻、副鼻腔、目、脳に感染し、鼻水、片側の顔面の腫れと痛み、頭痛、発熱、かすみ目、眼球突出または眼球変位（眼球突出）、組織壊死を引き起こします。[ 1 ] [ 6 ]その他の感染部位には、肺、胃と腸、皮膚などがあります。[ 6 ]急速に進行する傾向があり、副鼻腔炎の約半数、広範囲に及ぶタイプのほぼすべての症例で致命的である。[ 2 ] [ 16 ]
ムコール目カビの胞子によって広がり、多くの場合、吸入、汚染された食品、または開いた傷口の汚染によって感染します。[ 17 ]これらの真菌は土壌、腐敗した有機物（腐った果物や野菜など）、動物の糞尿によく見られますが、通常は人に影響を与えません。[ 18 ]人から人への感染はありません。[ 15 ]予防策としては、ほこりっぽい場所ではフェイスマスクを着用し、水害を受けた建物との接触を避け、園芸や特定の屋外作業の際には皮膚を土壌にさらさないように保護することなどが挙げられます。[ 10 ]リスク要因としては、持続的に高血糖または糖尿病性ケトアシドーシスを伴う糖尿病、白血球減少、癌、臓器移植、鉄過剰、腎臓の問題、長期のステロイドまたは免疫抑制剤の使用、そして程度は低いもののHIV/AIDSなどが挙げられます。[ 7 ] [ 9 ]
診断は生検と培養によって行われ、病変の範囲を判断するために医用画像が用いられます。 [ 5 ]アスペルギルス症と似ている場合もあります。[ 19 ]治療は一般的にアムホテリシンBと外科的デブリードマンで行われます。[ 8 ]
ムコール症は通常まれです。[ 8 ]最近、症例の増加が特にインドで注目されており、先進国よりも約80倍多い可能性があります。[ 20 ] [ 21 ]未熟児を含むあらゆる年齢の人が影響を受ける可能性があります。[ 8 ]この病気は、 2004年のインド洋津波や2011年のジョプリン竜巻などの自然災害 で報告されています。[ 22 ] COVID-19パンデミックの間、ムコール症とCOVID-19の関連性が報告され、病気中の免疫機能の低下またはCOVID-19に対するグルココルチコイド療法が原因と考えられています。[ 4 ] [ 23 ]
一般的に、ムコール症は、影響を受ける体の部位に応じて 5 つの主要なタイプに分類されます。[ 15 ] [ 24 ] 6 番目のタイプは、腎臓のムコール症[ 1 ]、またはその他の部位のムコール症として記述されていますが、影響を受けることはあまりありません。[ 24 ]
ムコール症の兆候と症状は、体内の感染部位によって異なります。[ 6 ]感染は通常、口や鼻から始まり、目を介して中枢神経系に侵入します。[ 5 ]
真菌感染が鼻や副鼻腔で始まり脳にまで及ぶと、症状や兆候として片側の眼痛や頭痛が現れる可能性があり、顔面痛、しびれ、発熱、嗅覚喪失、鼻づまり、鼻水などを伴うことがあります。副鼻腔炎のように見えることもあります。[ 25 ]顔の片側が腫れて、鼻や口の中の上部に急速に進行する「黒い病変」が現れることがあります。片方の目が腫れて飛び出しているように見え、視界がぼやけることがあります。[ 6 ] [ 25 ] [ 26 ]
肺が侵されると、発熱、咳、胸痛、呼吸困難、または血痰が出ることがあります。 [ 6 ]消化管が侵されると、腹痛、吐き気、嘔吐、出血が起こることがあります。[ 6 ] [ 27 ]皮膚が侵されると、組織壊死により中心部が暗くなり、赤みがかった圧痛のある暗い斑点として現れることがあります。[ 13 ]潰瘍ができることもあり、非常に痛みを伴うことがあります。[ 5 ] [ 7 ] [ 13 ]
血管への侵入は、血栓症を引き起こし、血液供給の喪失により周囲組織の壊死につながる可能性があります。[ 7 ]広範囲（播種性）ムコール症は通常、他の疾患で既に病気になっている人に発生するため、どの症状がムコール症に関連しているのかを知ることは困難です。脳に播種性感染を起こした人は、精神状態の変化や昏睡状態に陥る可能性があります。[ 28 ] [ 29 ]
ムコール症は、ムコール目に属する真菌によって引き起こされる真菌感染症です。[ 5 ]ほとんどの場合、一般的なパンカビであるRhizopus属とMucor属の侵入が原因です。 [ 30 ]最も致命的な感染症はRhizopus oryzaeによって引き起こされます。[ 19 ] Lichtheimiaによる可能性は低く、Apophysomycesによることはまれです。[ 31 ]その他には、Cunninghamella、Mortierella、Saksenaeaなどがあります。[ 5 ] [ 32 ]
真菌の胞子は環境中に存在します。体内に入ると、真菌は枝状の菌糸を伸ばして血管に侵入し、血栓を形成して周囲の組織を壊死させます。[ 5 ]
胞子はカビの生えたパンや果物などの食品に付着しており、頻繁に吸い込まれるが、病気を引き起こすのは一部の人だけである。[ 5 ]胞子は吸い込まれて鼻、副鼻腔、肺に沈着するだけでなく、血液を介して、または切り傷や開いた傷口から直接皮膚に入り込むこともあり、摂取すると腸内で増殖することもある。[ 15 ] [ 32 ]その他に報告されている原因としては、汚染された創傷被覆材などがある。[ 5 ]弾性包帯の使用や、静脈カテーテルを固定するための舌圧子の使用後にムコール症が報告されている。 [ 5 ]また、病院のベッドシーツ、陰圧室、水漏れ、換気不良、汚染された医療機器、建築工事なども発生の原因として挙げられている。[ 33 ]インドにおける真菌胞子の拡散は、牛糞や作物残渣などのムコール目菌が豊富なバイオマスの燃焼によって発生する煙が原因である可能性があるという仮説がある。[ 34 ]
ムコール症の素因となる因子には、免疫不全、好中球数の減少、代謝性アシドーシスなどがあります。[ 13 ] [ 9 ]リスク因子には、コントロール不良の糖尿病（特にDKA）、臓器移植、鉄過剰、リンパ腫などの癌、腎不全、肝疾患、重度の栄養失調、長期のコルチコステロイドおよび免疫抑制療法などがあります。[ 32 ] [ 10 ]その他のリスク因子には、結核（TB）[ 22 ] 、デフェロキサミン[ 1 ]、そして程度は低いもののHIV/AIDS [ 1 ] [ 7 ]などがあります。健康な人におけるムコール症の症例はまれです。[ 7 ]
コルチコステロイドはCOVID-19の治療によく使用され、ウイルスに対する体の免疫反応によって引き起こされる損傷を軽減します。これらは免疫系を抑制し、糖尿病患者と非糖尿病患者の両方で血糖値を上昇させます。これらの影響により、ムコール症を発症するリスクが高まる可能性があります。[ 35 ] [ 36 ] [ 23 ]
ほとんどの人は、病気を発症することなく、ムコール目に頻繁に曝露されています。[ 32 ]ムコール症は一般的に、ムコール目に汚染されたカビを吸い込んだり、汚染された食品を食べたり、開いた傷口にカビの胞子が入ったりすることで広がります。[ 17 ]人から人へは伝染しません。[ 15 ]
糖尿病患者が感染しやすくなる正確なメカニズムは不明である。生体内では、高血糖だけでは真菌の増殖は起こらないが、アシドーシスだけでは増殖が起こる。[ 1 ] [ 7 ]高血糖の人は鉄分濃度も高いことが多く、鉄分濃度が高いことはムコール症の発症リスク因子としても知られている。[ 7 ]デフェロキサミンを服用している人では、除去された鉄分がリゾプス属のシデロフォアに取り込まれ、その後、鉄分を利用して増殖する。[ 37 ]
血液検査では診断を確定することはできません。[ 38 ]診断には、生検によって罹患組織中のカビを特定し、真菌培養で確認する必要があります。[ 8 ]原因となる真菌は周囲に広く分布しており、進行中の培養を汚染する可能性があるため、培養だけでは決定的な診断にはなりません。[ 5 ]検査には、肺液、血液、血清、血漿、尿中の真菌の培養と直接検出も含まれる場合があります。 [ 22 ]血液検査には、好中球減少症を特に調べるための全血球計算が含まれます。 [ 38 ]その他の血液検査には、鉄濃度、血糖値、重炭酸塩、電解質が含まれます。[ 38 ]鼻腔の内視鏡検査が必要になる場合があります。[ 38 ]
画像検査は、肺や副鼻腔のCTスキャンなど、よく行われます。 [ 39 ]胸部CTスキャンで、結節、空洞、ハローサイン、胸水、血管の侵襲を示す楔形の影などの所見が見られる場合、真菌感染症が疑われますが、ムコール症を確定するものではありません。[ 19 ]血液がん患者で好中球数が少ない場合、逆ハローサインはムコール症を強く示唆します。[ 19 ]ムコール症のCTスキャン画像は、眼窩のムコール症と眼窩の蜂窩織炎を区別するのに役立ちますが、アスペルギルス症の画像と同一に見える場合があります。[ 19 ] MRIも役立つ場合があります。[ 40 ]現在、ガドリニウム造影剤を用いたMRIは、鼻眼窩脳ムコール症の第一選択の検査法です。
診断を確定するために、生検サンプルを培養することができます。[ 14 ] [ 38 ]生検サンプルからの培養では、微生物が非常に脆弱であるため、必ずしも結果が得られるとは限りません。[ 19 ]顕微鏡検査では通常、属を特定でき、場合によっては種を特定できますが、専門の菌類学者が必要になる場合があります。[ 19 ]顕微鏡下での真菌の外観は様々ですが、一般的には、通常隔壁がなく、アスペルギルス症とは異なり、直角に分岐し、ヘラジカの角に似ており、血管に侵入しているのが見られる、幅広（10～20マイクロメートル）のリボン状の糸状体を示します。[ 13 ] [ 38 ]
マトリックス支援レーザー脱離イオン化法を用いて種を特定することができる。[ 38 ]動脈からの血液サンプルは代謝性アシドーシスの評価に役立つ可能性がある。[ 38 ]
しかし、他の糸状菌も似たような外観を示すことがある。[ 33 ]アスペルギルス症との鑑別は難しい場合がある。[ 42 ]その他の鑑別診断としては、炭疽、蜂窩織炎、腸閉塞、壊疽性膿痂疹、肺癌、肺血栓、副鼻腔炎、結核、フサリウム症などが挙げられる。[ 43 ]
予防策としては、埃っぽい場所ではマスクを着用し、手を洗い、水害を受けた建物との直接接触を避け、園芸や特定の屋外作業など、土や肥料に触れる可能性のある場所では皮膚、足、手を保護することなどが挙げられる。[ 10 ]臓器移植患者などの高リスク群では、予防として抗真菌薬が投与されることがある。 [ 10 ]
治療には、抗真菌薬の併用、感染組織の外科的除去、糖尿病性ケトアシドーシスなどの基礎疾患の是正が含まれます。[ 1 ] 第一人者の一人はトーマス・J・ウォルシュ博士です。彼は、真菌感染症と戦うために好中球とマクロファージの成熟、分化、そして重要な活性化を刺激するGM-CSFの開発に貢献し、行動計画の策定にも役立ちます。
ムコール症が疑われる場合、まずアムホテリシンBを1mgの初回投与量で 10～15分かけて静脈内にゆっくりと投与し、その後14日間は体重に応じて1日1回投与する。[ 44 ]投与期間を延長する必要がある場合もある。[ 42 ]イサブコナゾールとポサコナゾールは代替薬である。[ 22 ] [ 45 ]
手術は非常に大がかりなものになる場合があり、鼻腔や脳に関わる疾患の場合、感染した脳組織の除去が必要になることがあります。口蓋、鼻腔、または眼の構造の除去は、非常に外見を損なう可能性があります。[ 27 ]時には、複数回の手術が必要になることもあります。[ 32 ]
再発の兆候がないか注意深く監視する必要がある。[ 32 ] [ 46 ]治療には、血糖値の正常化と好中球数の改善も必要である。[ 1 ] [ 7 ]高圧酸素療法は、酸素圧が高いほど好中球の真菌殺傷能力が高まるため、補助療法として検討されることがある。 [ 7 ]この療法の有効性は不明である。[ 33 ]
急速に進行する傾向があり、副鼻腔型の場合は約半数、肺型の場合は3分の2、広範囲型の場合はほぼ全例で致死的である。[ 16 ]皮膚病変の死亡率は約15%と最も低い。[ 32 ]ムコール症の合併症としては、神経機能の部分的喪失、失明、脳や肺の血管の血栓などが挙げられる。[ 27 ]
治療には通常、広範囲にわたる、しばしば顔面を変形させる手術が必要となるため、生存後の生活、特に副鼻腔や脳への影響は重大である。[ 32 ]
ムコール症の実際の発生率と有病率は見かけよりも高い可能性があります。[ 37 ]ムコール症はまれで、サンフランシスコでは毎年人口100万人あたり1.7人未満が罹患しています。[ 8 ] [ 47 ]インドでは約80倍多く、2020年には人口1000人あたり約0.14例と推定され[ 20 ]、発生率は上昇しています。[ 48 ]原因となる真菌は地域に大きく依存しています。Apophysomyces variabilisはアジアで最も有病率が高く、Lichtheimia spp.はヨーロッパで最も有病率が高いです。[ 22 ]これは、アスペルギルス症とカンジダ症に次いで3番目に多い深刻なヒト真菌感染症です。[ 49 ]
糖尿病は低・中所得国における主な基礎疾患である一方、血液がんや臓器移植は先進国におけるより一般的な基礎疾患である。[ 20 ]新しい免疫調節薬や診断検査が開発されるにつれて、ムコール症の統計は変化している。[ 20 ]さらに、新しい属や種が特定され、結核や腎臓の問題などの新しい危険因子が報告されるにつれて、数値は変化する。[ 20 ]
インドにおけるCOVID-19パンデミックの間、インド政府は2021年5月25日時点で11,700人以上がムコール症の治療を受けていると報告した。多くのインドのメディアは、この真菌が引き起こす死滅した組織や死にかけている組織の黒色変色のため、これを「黒真菌」と呼んだ。COVID-19パンデミック以前から、インドにおけるムコール症の発生率は世界の他の地域よりも約70倍高いと推定されていた。[ 3 ] [ 50 ]症例数が急速に増加しているため、インドの一部の州政府はこれを流行病と宣言した。[ 51 ]治療法の1つは、供給不足の抗真菌薬アムホテリシンBの静脈注射を8週間毎日行うことであった。注射には、標準的なアムホテリシンBデオキシコレートまたはリポソーム製剤が使用できた。リポソーム製剤は高価であったが、「より安全で、より効果的で、副作用が少ない」と考えられていた。[ 52 ]黒カビに対する抗真菌薬の使用における主な障害は、臨床試験の不足である。[ 29 ]
COVID以前のムコール症は、インドでも非常にまれな感染症でした。非常にまれなため、耳鼻咽喉科医は教育中に症例を目にすることがほとんどありませんでした。そのため、ムコール症の治療に関する資料は限られています。パンデミック以前は、何百万人もの人々に対して、ムコール症の専門耳鼻咽喉科医は少数でした。ムコール症の症例が急増したため、専門医は非常に忙しく、患者は治療しなければ死亡するため、大多数の耳鼻咽喉科医はムコール症の症例を受け入れる以外に選択肢がなくなりました。大多数の耳鼻咽喉科医は、ムコール症に関する経験がほとんどないかまったくない状態で対処しなければならず、その結果、治療した患者にムコール症が再発しました。ムコール症の経験豊富な医師が患者を治療する場合、患者が完全に治癒し、ムコール症が再発しないことを保証できないとしても、経験の浅い耳鼻咽喉科医は再発患者を多く抱えることになり、その結果、ムコール症の再発例が多数発生したが、メディアやインド政府の注目を集めることはなかった。
ムコール症の最初の症例は、おそらく1855年にフリードリヒ・キュッヘンマイスターによって記述されたものだろう。 [ 1 ]フュルブリンガーは1876年に肺の疾患を初めて記述した。[ 53 ] 1884年、リヒトハイムはウサギにおけるこの疾患の発症を確立し、2つの種、Mucor corymbiferaとMucor rhizopodiformisを記述した。これらは後にそれぞれLichtheimiaとRhizopusとして知られるようになった。[ 1 ] 1943年には、副鼻腔、脳、眼に重度の病変を伴う3例において、コントロール不良の糖尿病との関連が報告された。[ 1 ]
1953年、いくつかの症例の原因となることが判明したSaksenaea vasiformisがインドの森林土壌から分離され、1979年にはPC Misraがインドのマンゴー園の土壌を調査し、そこから後にムコール症の主な原因であることが判明したApophysomycesを分離した。 [ 1 ]その後、ムコール目のいくつかの種が記載された。[ 1 ] 1950年代半ばに米国で症例が報告されたとき、著者は抗生物質、ACTH、ステロイドの使用に起因する新しい病気だと考えた。[ 53 ] [ 54 ] 20世紀後半まで、利用可能な唯一の治療法はヨウ化カリウムであった。1970年から2000年の間に軟性気管支鏡検査後に診断された肺の症例のレビューでは、手術と薬物療法（主にアムホテリシンB）を併用した患者の生存率が高いことがわかった。 [ 53 ]
アーノルド・パルタウフは、副鼻腔、脳、消化管を含む全身症状の症例を記述した後、1885年に「ムコール菌症」という用語を作り出し、その後「ムコール菌症」という用語が普及しました。 [ 1 ] 「ムコール菌症」は、菌界の分類の変更により廃止された用語である「接合菌症」と互換的に使用されることがよくあります。以前の接合菌門には、ムコール目、エンモフトラ目などが含まれていました。ムコール菌症は、ムコール目菌によって引き起こされる感染症を指します。[ 42 ]
COVID-19関連のムコール症の症例は、第1波と第2波（デルタ波）で報告され、デルタ波で症例数が最大となった。[ 12 ]オミクロン波では症例は報告されなかった。[ 12 ] 2020年と2021年のインドにおけるCOVID-19パンデミックの間、COVID-19の免疫抑制治療に関連したムコール症、アスペルギルス症、カンジダ症の症例が多数報告された。 [ 4 ] [ 40 ] 2021年初頭のムコール症とCOVID-19の関連性に関するレビューでは、ムコール症の症例が8例報告された。米国から3例、インドから2例、ブラジル、イタリア、英国からそれぞれ1例であった。[ 23 ]最も一般的な基礎疾患は糖尿病であった。[ 23 ]ほとんどの患者はCOVID-19による重度の呼吸困難で入院しており、回復後、COVID-19の治療後10～14日後にムコール症を発症した。5人は腎機能検査に異常があり、3人は副鼻腔、眼、脳に、3人は肺に、1人は消化管に、そして1人は全身に病変が広がっていた。 [ 23 ] 7人の死亡者のうち2人については、死後検査でムコール症と診断された。[ 23 ] 3人には従来の危険因子がなかったため、著者らはステロイド剤や免疫抑制剤の使用に疑問を呈したが、[ 23 ]糖尿病や免疫抑制剤の使用がない症例もあった。小児でも症例が報告されている。[ 12 ] 2021年5月、BBCはインドで症例が増加していると報じた。[ 35 ] COVID-19関連の眼疾患のレビューでは、眼に影響を与えるムコール症はCOVID-19からの回復後数週間まで発生することが報告されている。[ 40 ] COVID-19患者は、非COVID-19患者と比較して、ムコール症からやや容易に回復することが観察された。これは、重度の糖尿病、癌、またはHIVの非COVID-19患者とは異なり、免疫抑制の主な原因に対する回復に必要な時間が一時的であるためである。[ 12 ]
影響を受けた他の国には、パキスタン[ 55 ]、ネパール[ 56 ]、バングラデシュ[ 57 ]、ロシア[ 58 ]、ウルグアイ[ 59 ]、パラグアイ[ 60 ]、チリ[ 61 ]、エジプト[ 62 ]、イラン[63]、ブラジル[ 64 ]、イラク[ 65 ]、メキシコ[ 66 ] 、ホンジュラス[ 67 ]、アルゼンチン[ 68 ] 、オマーン[ 69 ]、アフガニスタン[ 70 ]が含まれる。インドでこの関連性が顕著に現れた理由の1つは、COVID-19感染率の高さと糖尿病率の高さである[ 71 ] 。 2021年5月、インド医学研究評議会は、 COVID-19関連ムコール症の認識と治療に関するガイドラインを発行した。[ 72 ]インドでは、2021年6月28日現在、40,845人以上がムコール症と診断され、3,129人が死亡している。これらの症例のうち、85.5%（34,940人）はSARS-CoV-2感染歴があり、52.69%（21,523人）はステロイドを服用しており、64.11%（26,187人）は糖尿病を患っていた。[ 73 ] [ 74 ]
この病気は、 2004年のインド洋津波や2011年のジョプリン竜巻などの自然災害や大惨事で報告されています。[ 22 ] [ 75 ] ムコール症に関する最初の国際会議は、2008年に白血病と真菌感染症の子供たちの研究のために設立されたハンク・シューラー41＆9財団によって、2010年にシカゴで開催されました。[ 1 ] 2011年のジョプリン竜巻の後、感染の集団発生がありました。2011年7月19日までに、皮膚のムコール症の疑いのある症例が合計18件 特定され、そのうち13件が確定診断されました。確定症例は、1)竜巻で負傷した人に抗真菌治療または外科的デブリードマンを必要とする壊死性軟部組織感染症があり、2)5月22日以降に発症し、3)真菌培養または組織病理学的検査と遺伝子配列がムコール菌と一致していること、と定義された。6月17日以降、このアウトブレイクに関連する追加の症例は報告されていない。10人が集中治療室に入院し、5人が死亡した。[ 76 ] [ 77 ]
2014年、小児医学雑誌の記事に対するテレビや新聞の報道を受けて、2008年に発生した致死的なムコール症のアウトブレイクの詳細が明らかになった。[ 78 ] [ 79 ]汚染された病院のリネンが感染を広げていたことが判明した。2018年の研究では、米国の移植病院に届けられた洗濯済みの病院のリネンの多くがムコール菌に汚染されていたことが判明した。[ 80 ]別の研究では、病院内で発生したムコール症のアウトブレイクは、ムコール菌に汚染されたリネンを供給していた洗濯施設が原因であるとされた。洗濯施設で大幅な変更が行われた後、アウトブレイクは停止した。著者らは、医療用リネンの規制について懸念を示した。[ 81 ]
他の動物におけるムコール症は、頻度や種類において、ヒトにおけるムコール症と類似している。[ 82 ]ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、イルカ、バイソン、アザラシで症例が報告されている。[ 82 ]
小児病院は、近日公開予定の『小児感染症ジャーナル』の記事で病院Aとして取り上げられることを認識しています。当院では患者の安全と健康を最優先事項としており、問題が疑われた時点で直ちに州保健局とCDCに連絡し、調査への協力を要請しました。病院は真菌の発生源を特定し、排除するために非常に積極的に取り組みました。