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外毒素は細菌によって分泌される毒素である。[1]外毒素は細胞を破壊したり正常な細胞代謝を阻害したりすることで宿主に損傷を与える可能性がある。外毒素は分泌される場合もあれば、内毒素と同様に細胞の溶解中に放出される場合もある。グラム陰性病原体は、リポ多糖類エンドトキシンといくつかの毒性タンパク質を境界膜に含む外膜小胞を、小胞内内容物として他の毒素とともに分泌する可能性があり、これにより、宿主-病原体界面で非常に活発に行われている膜小胞輸送というよく知られた真核生物のプロセスに、これまで予期されていなかった側面が加わることになる。
外毒素は局所的に効果を発揮することも、全身に影響を及ぼすこともあります。よく知られている外毒素には、ボツリヌス菌が産生するボツリヌス毒素、ジフテリアの生命を脅かす症状の際に産生されるジフテリア菌毒素、破傷風菌が産生するテタノスパスミンなどがあります。ほとんどの外毒素の毒性は、加熱または化学処理によって不活性化し、トキソイドを生成できます。これらは抗原特異性を保持しており、抗毒素の生成に使用できます。ジフテリアトキソイドと破傷風トキソイドの場合は、ワクチンとして使用されます。
外毒素は免疫系によって生成される抗体の影響を受けやすいが、一部の外毒素は非常に毒性が強いため、免疫系が防御を開始する前に宿主にとって致命的となる可能性がある。このような場合、抗毒素、つまり抗体を含む抗血清を注射して受動免疫を提供することができる場合がある。
種類
多くの外毒素が分類されています。[2] [3]この分類はかなり網羅的ですが、唯一のシステムではありません。毒素を分類または識別するための他のシステムには次のものがあります。
- 毒素を生成する生物によって
- 毒素に感受性のある生物によって
- 毒素を放出するために使用される分泌システム（例えば、VI型分泌システムの毒性エフェクター）
- 毒素の影響を受けやすい組織標的タイプ別（神経毒は神経系に影響し、心臓毒は心臓に影響するなど）
- 構造による分類（例：AB5毒素）
- 毒素のドメイン構造（例えば、多形性毒素）
- 毒素が熱、乾燥、放射線、塩分などの過酷な環境に耐える能力。この文脈では、「不安定」は感受性を意味し、「安定」は感受性の欠如を意味します。
- 「A」、「B」、「C」などの文字で、識別された順序を伝えます。
研究分野に応じて、同じ外毒素でも異なる名前が付けられることがあります。
タイプI: 細胞表面活性
タイプ I 毒素は細胞表面の受容体に結合し、細胞内シグナル伝達経路を刺激します。以下に 2 つの例を示します。
スーパー抗原
スーパー抗原は、いくつかの細菌によって産生されます。最もよく特徴付けられているスーパー抗原は、毒素性ショック症候群を引き起こす黄色ブドウ球菌と化膿連鎖球菌の株によって産生されるものです。スーパー抗原は、抗原提示細胞上のMHCクラスIIタンパク質を、特定のVβ鎖を持つT細胞表面のT細胞受容体と橋渡しします。その結果、全T細胞の最大50%が活性化され、炎症誘発性サイトカインが大量に分泌され、毒素性ショックの症状を引き起こします。
耐熱性エンテロトキシン
大腸菌のいくつかの菌株は、100 °C の熱処理に耐えられる小さなペプチドである耐熱性エンテロトキシン(ST)を生成します。異なる ST は細胞表面の異なる受容体を認識し、それによって異なる細胞内シグナル伝達経路に影響を及ぼします。たとえば、STaエンテロトキシンは膜結合型グアニル酸シクラーゼに結合して活性化し、その結果、サイクリック GMPが細胞内に蓄積し、いくつかのシグナル伝達経路に下流の影響を及ぼします。これらのイベントにより、腸細胞から電解質と水分が失われます。
タイプ II: 膜損傷
膜損傷毒素は、in vitro で溶血素または細胞溶解素の活性を示します。しかし、細胞溶解の誘導は、感染中の毒素の主な機能ではない可能性があります。毒素の濃度が低い場合、細胞溶解がない場合でも、宿主細胞のシグナル伝達の調整など、より微妙な効果が観察される場合があります。膜損傷毒素は、チャネル形成毒素と膜に作用する酵素として機能する毒素の 2 つのカテゴリに分けられます。
チャネル形成毒素
標的細胞膜に孔を形成するチャネル形成毒素のほとんどは、コレステロール依存性毒素と RTX 毒素の 2 つのファミリーに分類できます。
- コレステロール依存性細胞溶解素
コレステロール依存性細胞溶解素（CDC）による孔の形成には、標的細胞内にコレステロールが存在することが必要である。このファミリーのメンバーによって形成される孔のサイズは非常に大きく、直径25～30nmである。すべてのCDCはII型分泌システムによって分泌される。[4]例外は肺炎球菌が溶解するときに肺炎球菌の細胞質から放出されるニューモリシンである。
CDCである肺炎球菌ニューモリシン、ウェルシュ菌パーフリンゴリジンO、リステリア菌リス テリオリジンOは、宿主細胞核内のヒストンに特異的な修飾を引き起こし、炎症反応に関与するタンパク質をコードするいくつかの遺伝子のダウンレギュレーションを引き起こします。[5]ヒストン修飾はCDCの孔形成活性には関与していません。
- RTX毒素
RTX毒素は、タンパク質中に特定の9アミノ酸残基の配列が縦列して存在するかどうかで識別できます。RTX毒素ファミリーの原型は、大腸菌の溶血素A（HlyA）です。[要出典] RTXはレジオネラ・ニューモフィラにも見られます。[6]
酵素活性毒素
一例として、ガス壊疽を引き起こすC. perfringensのα 毒素が挙げられます。α 毒素にはホスホリパーゼ活性があります。
タイプIII: 細胞内
タイプ III 外毒素は、細胞への侵入方法、または細胞内に入った後のメカニズムによって分類できます。
入国方法別
細胞内毒素が効果を発揮するには、標的細胞の細胞質にアクセスできる必要があります。
- 一部の細菌は、針状の構造を介して毒素を細胞質から標的細胞の細胞質に直接送達します。エルシニアのIII 型分泌装置によって標的細胞に注入されるエフェクタータンパク質はその一例です。
- 細胞内毒素の別のグループは、AB毒素です。「B」サブユニット（結合）は細胞膜上の標的領域に結合し、「A」サブユニット（活性）は膜を通過して侵入し、細胞内部の生体機構に影響を及ぼす酵素機能を持ちます。このAサブユニット活性の一般的な例はADPリボシル化と呼ばれ、Aサブユニットはタンパク質上の特定の残基へのADPリボース基の付加を触媒します。これらの毒素の構造により、特定のワクチンや治療法の開発が可能になります。特定の化合物をBユニットに結合させることができますが、これは一般に無害であり、体が認識することを学習し、免疫反応を引き起こします。これにより、体は後で有害な毒素に遭遇した場合にそれを検出し、宿主に害を及ぼす前に排除することができます。このタイプの毒素には、コレラ毒素、百日咳毒素、志賀毒素、大腸菌の熱不安定性エンテロトキシンなどがあります。
メカニズムによって
細胞内に入ると、多くの外毒素は真核生物のリボソーム（特に60S）でタンパク質合成阻害剤として作用します。（リボソームの構造は真核生物と原核生物の最も重要な違いの 1 つであり、ある意味では、これらの外毒素はクリンダマイシンなどの抗生物質の細菌版です。）
- いくつかの外毒素はリボソームに直接作用してタンパク質合成を阻害します。一例としては志賀毒素があります。
- 他の毒素は、EF2に作用します。ジフテリア毒素の場合、EF2 は ADP リボシル化されてタンパク質の伸長に関与できなくなり、細胞は死にます。緑膿菌外毒素も同様の作用があります。
その他の細胞内毒素はタンパク質合成を直接阻害しません。
- たとえば、コレラ毒素はADP リボシル化して組織のアデニル酸シクラーゼを活性化し、cAMP の濃度を高めます。その結果、小腸の内壁から大量の水分と電解質が移動し、生命を脅かす下痢を引き起こします。
- もう一つの例は百日咳毒素です。
細胞外マトリックスの損傷
これらの「毒素」は細菌のさらなる拡散を許し、結果としてより深い組織感染を引き起こす。例としては、ヒアルロニダーゼやコラーゲナーゼが挙げられる。しかし、これらの分子はさまざまな生物によって分泌される酵素であり、通常は毒素とはみなされない。これらは、生物が宿主組織のより深いところまで移動することを可能にするため、しばしば毒性因子と呼ばれる。[7]
医療用途
予防接種
外毒素はワクチンの製造に使われてきました。このプロセスでは毒素を不活性化し、毒素関連の病気を引き起こさず忍容性の高いトキソイドを作成します。 [8]広く使用されているトキソイドワクチンはDPTワクチンで、長期免疫のためにアジュバントやブースターとともに小児期を通して複数回投与されます。 [8] DPTワクチンは、それぞれ外毒素を産生する百日咳菌、破傷風菌、ジフテリア菌によって引き起こされる百日咳、破傷風、ジフテリア感染症を予防します。[9]トキソイドによるワクチン接種により外毒素に対する抗体が生成され、その後の感染に対する防御として免疫記憶が形成されます。[8] [10] DPTワクチン接種は、腫れ、発赤、発熱などの副作用を引き起こす可能性があり、一部の集団では禁忌となっています。 [ 8]効果的な予防接種スケジュールにより、百日咳、破傷風、ジフテリアに関連する死亡率は低下しましたが、ワクチンの有効性をテストするための正式な対照試験は実施されていません。[8]さらに、百日咳は風土病として根強く残っており[9]、ワクチンで予防可能な死亡の最も一般的な原因の1つです。[10]
がん治療
外毒素は非常に強力であるため、がん治療への応用が進められている。外毒素に抗体または受容体リガンドを結合させ、特定の細胞を標的とする組み換え毒素を作成することで、化学療法や放射線療法のように正常細胞を破壊することなくがん細胞を排除することができる。 [11]毒素が内部に取り込まれるとがん細胞は死滅する。 [11]たとえば、緑膿菌の外毒素は細胞に取り込まれた後、タンパク質合成を阻害する。[12]緑膿菌が分泌する組み換え外毒素Aの複数のバージョンは、腫瘍増殖に対する臨床試験に入っているが、まだ食品医薬品局（FDA）の承認を受けていない。[12]組み換えジフテリア外毒素は、免疫系のがんである皮膚T細胞リンパ腫の治療薬としてFDAに承認されている。 [12]組み換え外毒素を使用した治療の臨床的有効性を向上させるためのさらなる試験が継続されている。[11]
参照
参考文献
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズのExotoxinに関連するメディア- 米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)における外毒素