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大腸菌（ / ˌɛʃəˈrɪkiəˈkoʊlaɪ / ESH - ə - RIK - ee - əKOH -ly 、一般的にE. coliと略される）は、グラム陰性の桿菌で、温血動物の腸管によく見られる。大腸菌のほとんどの株は無害だが、病原性株はヒトに深刻な食中毒、敗血症性ショック、髄膜炎、または尿路感染症を引き起こす。[1][2]通常の大腸菌とは異なり、病原性株は毒素やその他の病原性因子大腸菌が生息しない体の部位に生息し宿主細胞を損傷する。 [ 3 ]これらの病原性形質は、病原体のみが持つ病原性遺伝子によってコード化されている。 [ 3 ]
大腸菌および関連細菌は腸内細菌叢の約0.1%を占めており[4]、糞口感染は病原性株が病気を引き起こす主な経路である。細胞は体外で限られた時間しか生存できないため、糞便汚染の環境サンプルを検査するのに理想的な指標生物となっている[ 5 ] [ 6 ]。また、この細菌は実験室で簡単かつ安価に培養でき、60年以上にわたって集中的に研究されてきた。大腸菌は最も広く研究されている原核生物モデル生物であり、バイオテクノロジーと微生物学の分野で重要な種であり、組換えDNAを用いた研究の大部分において宿主生物として利用されてきた。
ドイツの小児科医で細菌学者の テオドール・エシェリヒは1885年に大腸菌を発見し[ 5 ] 、現在ではガンマプロテオバクテリア科腸内細菌科に分類されている[ 7 ]。
病原性大腸菌株は、動物に免疫反応を引き起こす要素に基づいて分類することができる。具体的には以下の通りである。
例えば、大腸菌株EDL933はO157:H7群に属する。
大腸菌の線毛抗原の中には、Fに続いて数字が付けられた名前を持つものもあるが、全てではない。 [ 8 ]
大腸菌細胞の外膜には、数百万個のリポ多糖（LPS）分子が含まれており、それは以下の成分から構成されている。
O抗原はE. coliの血清型分類に使用され、これらのO群の名称はO1からO181までですが、歴史的に削除されたいくつかの群、すなわちO31、O47、O67、O72、O93（現在はK84）、O94、およびO122は例外です。174から181の群は暫定（O174=OX3およびO175=OX7）または調査中（176から181はSTEC/VTEC）です。[ 9 ]さらに、多くのO群にはサブタイプが存在します（例： O128abおよびO128ac）。[ 9 ] いくつかのO抗原に対する抗体は、他のO抗原と交差反応し、E. coliだけでなく、他のEscherichia属および腸内細菌科の種からも部分的にK抗原と交差反応します。[ 9 ]
O抗原はrfb遺伝子クラスターによってコードされている。rol（cld）遺伝子はリポ多糖O鎖の長さの調節因子をコードしている。
酸性莢膜多糖（CPS）は、一部の病原性大腸菌を囲む、粘液状の厚い多糖類の層である。
K抗原群には、グループIとグループIIという2つの独立したグループが存在する（ただし、その中間の小さなサブセット（K3、K10、K54/K96）はグループIIIに分類されている）。[ 9 ]前者（I）は100 kDa（大型）の莢膜多糖体から構成され、後者（II）は腸管外疾患に関連しており、サイズは50 kDa未満である。[ 9 ]
グループIK抗原は特定のO抗原（O8、O9、O20、O101グループ）にのみ存在し、アミノ糖の欠如（IA、構造的にはクレブシエラ属に類似）または存在（IB）に基づいてさらに細分化され、一部のグループI K抗原はO抗原と同様の方法でリポ多糖（K LPS ）の脂質Aコアに結合しており（場合によってはO抗原と構造的に同一であるため、別の真正O抗原と共発現した場合にのみK抗原とみなされる）。[ 9 ]
グループII K抗原はグラム陽性細菌の抗原とよく似ているが、組成が大きく異なり、酸性成分によってさらに細分化され、一般的にCPS鎖の20～50%がリン脂質に結合している。[ 9 ]
合計で60種類のK抗原が認識されています（K1、K2a/ac、K3、K4、K5、K6、K7（=K56）、K8、K9（=O104）、K10、K11、K12（K82）、K13（=K20および=K23）、K14、K15、K16、K18a、K18ab（=K22）、K19、K24、K26、K27、K28、K29、K30、K31、K34、K37、K39、K40、K41、K42、K43、K44、K45、K46、K47、K49（O46）、K50、K51、K52、K53、K54（=K96）、K55、K74、K84、K85ab/ac）。 (=O141)、K87 (=O32)、K92、K93、K95、K97、K98、K100、K101、K102、K103、KX104、KX105、およびKX106)。
H抗原は、大腸菌の運動に関与する鞭毛の主要構成要素である。一般的に、 fliC遺伝子によってコードされている。
H抗原は53種類同定されており、H1からH56まで番号が付けられている（H13とH22はE. coliの抗原ではなくCitrobacter freundii由来であり、H50はH10と同じであることが判明した）。[ 10 ]
ヒトや家畜において、毒性の強い大腸菌株は様々な病気を引き起こす可能性がある。
ヒトでは、胃腸炎、尿路感染症、新生児髄膜炎を引き起こす。まれなケースでは、毒性の強い株が溶血性尿毒症症候群、腹膜炎、乳腺炎、グラム陰性肺炎、敗血症の原因となることもある。[ 11 ]
O157:H7、O104:H4、O121、O26、O103、O111、O145、O104:H21などの特定の大腸菌株は、致死的な毒素を産生する可能性があります。大腸菌による食中毒は、洗っていない野菜や、適切に処理されていない、または十分に加熱されていない肉を食べることによって起こります。
O157:H7は、溶血性尿毒症症候群など、重篤な、場合によっては生命を脅かす合併症を引き起こすことでも悪名高い。この菌株は、2006年に米国で発生した、生のほうれん草を原因とする大腸菌感染症の集団発生に関連している。
O104 :H4株も同様に毒性が強い。O157:H7株と同様に腸管出血性が高く、血便を引き起こすだけでなく、腸管凝集性も高いため、抗生物質や支持療法のプロトコルは十分に確立されていない。腸管凝集性とは、腸管粘膜によく付着して凝集する性質を指す。この株は、2011年6月にヨーロッパで発生した致死的な大腸菌感染症の原因株である。症状の重症度は大きく異なり、特に幼児、高齢者、免疫不全者にとっては致命的となる場合もあるが、多くの場合軽症で済む。
以前、スコットランドでは1996年に、食肉の調理における衛生状態の悪さが原因で大腸菌による食中毒が発生し、7人が死亡、数百人が感染した。
大腸菌は、耐熱性腸毒素と不安定性腸毒素の両方を保有することができる。後者はLTと呼ばれ、1つのAサブユニットと5つのBサブユニットが1つのホロトキシンとして配置されており、構造と機能はコレラ毒素と非常によく似ている。Bサブユニットは毒素の宿主腸細胞への付着と侵入を助け、Aサブユニットは切断されて細胞が水分を吸収するのを妨げ、下痢を引き起こす。LTは2型分泌経路によって分泌される。[ 12 ]
大腸菌が腸管の穿孔（例えば潰瘍、虫垂破裂、または手術ミスによるもの）から腹腔内に侵入すると、通常は腹膜炎を引き起こし、迅速な治療を行わないと致命的となる可能性がある。しかし、大腸菌はストレプトマイシンやゲンタマイシンなどの抗生物質に非常に敏感である。最近の研究では、腸管病原性大腸菌を抗生物質で治療すると、溶血性尿毒症症候群を発症する可能性が著しく高まることが示唆されている。[ 13 ]
腸粘膜関連大腸菌は、炎症性腸疾患であるクローン病や潰瘍性大腸炎で増加していることが観察されている。[ 14 ]侵襲性大腸菌株は炎症組織に多数存在し、炎症部位の細菌数は腸の炎症の重症度と相関している。[ 15 ]
胃腸感染症は、腸管内の微生物を攻撃する記憶T細胞を体内で発達させる可能性があります。食中毒は、腸内細菌に対する免疫反応を引き起こす可能性があります。一部の研究者は、それが炎症性腸疾患につながる可能性があると示唆しています。[ 16 ]
腸管性大腸菌（EC）は、血清学的特徴と病原性に基づいて分類されます。[ 11 ]下痢を引き起こす大腸菌の主な病原型を以下に示します。[ 17 ]
病原性大腸菌の伝播は、多くの場合、糞口感染によって起こります。[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]一般的な伝播経路には、不衛生な食品調理、[ 21 ]堆肥施肥による農場の汚染、[ 23 ]汚染された生活排水や未処理の下水による作物の灌漑、[ 24 ]農地の野生の豚、[ 25 ]または下水で汚染された水の直接摂取などがあります。[ 26 ]乳牛や肉牛は、大腸菌O157:H7の主要な保菌動物であり、[ 27 ]無症状で保菌し、糞便中に排出することがあります。[ 27 ]大腸菌の集団感染に関連する食品には、キュウリ、[ 28 ]生の牛ひき肉、[ 29 ]生の種子の芽やほうれん草、[ 23 ]生乳、未殺菌ジュース、未殺菌チーズ、および感染した食品労働者によって糞口感染経路で汚染された食品が含まれます。[ 21 ]病原性大腸菌は糞口感染経路を介してヒト間でも効率的に伝播し、パンデミック系統の基本再生産数はインフルエンザウイルスに匹敵します。[ 30 ]
米国食品医薬品局によると、糞口感染のサイクルは、食品を適切に調理し、交差汚染を防ぎ、食品従事者に手袋などのバリアを導入し、食品業界の従業員が病気になったときに治療を受けられるように医療方針を導入し、ジュースや乳製品を低温殺菌し、適切な手洗い要件を設けることによって断ち切ることができる。[ 21 ]
志賀毒素産生性大腸菌（STEC）、特に血清型O157:H7は、ハエ[ 31 ] [ 32 ] [ 33]、家畜[ 34 ] [ 35 ] 、ふれあい動物園の動物[ 36 ] 、動物飼育環境で見られる空気中の粒子[ 37 ]との直接接触によっても伝播している。
尿路病原性大腸菌 （UPEC）は、通常の解剖学的構造を持つ人にみられる尿路感染症（UTI）の約90％の原因となっています。 [ 11 ]上行性感染症では、糞便細菌が尿道に定着し、尿路を上って膀胱や腎臓（腎盂腎炎を引き起こす）[38]、または男性の場合は前立腺にまで広がります。女性は男性よりも尿道が短いため、上行性UTIにかかる可能性が14倍高くなります。[ 11 ]
尿路病原性大腸菌 は、 P線毛（腎盂腎炎関連線毛）を用いて尿路尿路上皮細胞に結合し、膀胱に定着する。これらの接着因子は、赤血球および尿路上皮細胞のP血液型抗原上のD-ガラクトース-D-ガラクトース部分に特異的に結合する。[ 11 ]人間の約1%はこの受容体を欠いており、その存在または欠如によって、大腸菌尿路感染症に対する個人の感受性または非感受性が決まる。尿路病原性大腸菌は、尿路細胞の溶解を引き起こすα-およびβ-溶血素を産生する。
UPECによく見られる別の病原性因子は、特に膀胱炎や妊娠関連腎盂腎炎と関連のあるDrファミリーの接着因子である。[ 39 ] Dr接着因子は、赤血球や他の細胞型に存在する崩壊促進因子（DAF）上のDr血液型抗原（Dr a ）に結合する。そこで、Dr接着因子は、細菌を包み込む長い細胞突起の発達を誘導し、PI-3キナーゼの活性化を含むいくつかのシグナル伝達カスケードの活性化を伴う。[ 39 ]
UPECは、表層の傘細胞に侵入して細胞内細菌群集（IBC）を形成することで、体の自然免疫防御（補体系など）を回避することができます。 [ 40 ]また、バイオフィルム形成に寄与するカプセル多糖であるK抗原を形成する能力もあります。バイオフィルム産生大腸菌は免疫因子や抗生物質療法に抵抗性があり、慢性尿路感染症の原因となることがよくあります。[ 41 ] K抗原産生大腸菌感染症は、上部尿路でよく見られます。[ 11 ]
下行性感染症は比較的まれではあるが、大腸菌 が血流から上部尿路器官（腎臓、膀胱、尿管）に侵入することで発生する。
これは、K1と呼ばれる莢膜抗原を含む大腸菌の血清型によって産生されます。母親の膣に存在するこれらの菌株が新生児の腸に定着すると、菌血症を引き起こし、髄膜炎につながります。[ 42 ]また、母親からのIgM抗体が存在しない（ FcRnはIgGの移行のみを媒介するため、これらは胎盤を通過しない）ことと、脳の糖ペプチドに似ているため体がK1抗原を自己として認識するという事実により、新生児に重度の髄膜炎を引き起こします。
大腸菌株の中には、ポリケチド合成酵素ゲノムアイランド（pks ）を持つものがあり、これは真核生物のDNAを損傷する遺伝毒性物質であるコリバクチンを生成する多酵素機構をコードしている。[ 43 ]コリバクチンを産生する大腸菌は、高所得国の人間の約20%に定着しており、[ 44 ] [ 45 ]健康な腸内マイクロバイオームの一部を構成している。腸内でコリバクチンに曝露されると、細胞老化[ 46 ]やDNA損傷[ 47 ]を引き起こし、最終的に癌に進行する可能性のある突然変異が生じる。[ 48 ] [ 49 ]コリバクチンによって残された突然変異の痕跡は、特に早期発症例で豊富であり、高所得国でその発生率が増加している原因として提案されている。[ 50 ]しかし、粘膜バリアによって大腸菌が腸上皮細胞の表面に到達することが妨げられている。炎症が存在するとムチン産生は減少する。 [ 51 ]大腸菌感染 と何らかの炎症状態が同時に発生した場合にのみ、細菌は腸上皮細胞にコリバクチンを送り込み、腫瘍形成を誘導することができる。[ 52 ]
動物においては、毒性の強い大腸菌株が、新生子牛の敗血症や下痢、乳牛の急性乳腺炎、マイコプラズマによる慢性呼吸器疾患を伴う大腸菌症（家禽では肝周囲炎、心膜炎、敗血症性肺炎、腹膜炎などを引き起こす）、犬のアラバマ腐敗病など、さまざまな病気の原因となっている。
F5（旧K99）とF41は、子牛に感染する株に見られる2つの一般的な線毛抗原である。[ 53 ]
家禽から分離された血清型のほとんどは鳥類にのみ病原性がある。したがって、鳥類由来の大腸菌は他の動物の感染源としては重要ではないと思われる。[ 54 ]
感染性下痢の診断および抗菌薬耐性の特定は、便培養とそれに続く抗菌薬感受性試験によって行われます。消化管病原体の培養には、最短で2日間、最長で数週間を要します。便培養の感度（真陽性率）と特異度（真陰性率）は病原体によって異なりますが、培養できないヒト病原体も数多く存在します。培養陽性検体の場合、抗菌薬耐性試験の実施にはさらに12～24時間かかります。
現在のポイントオブケア分子診断検査は、培養や感受性試験よりもはるかに迅速に大腸菌および特定された菌株の抗菌薬耐性を同定できます。マイクロアレイベースのプラットフォームは、高感度かつ高特異度で2時間以内に特定の病原性大腸菌株および大腸菌特異的AMR遺伝子を同定できますが、検査パネルのサイズ（すなわち、全病原体および抗菌薬耐性遺伝子）には制限があります。培養および現在利用可能なすべての分子診断技術のさまざまな制限を克服するために、メタゲノミクスに基づく新しい感染症診断プラットフォームが現在開発されています。
便検体では、顕微鏡検査でグラム陰性桿菌が認められ、特定の細胞配列は見られません。次に、マッコンキー寒天培地またはEMB寒天培地（あるいは両方）に便を接種します。マッコンキー寒天培地では、この菌は乳糖陽性であるため、濃い赤色のコロニーが形成されます。この糖の発酵により培地のpHが低下し、培地が暗くなります。EMB寒天培地で増殖すると、緑黒色の金属光沢を持つ黒色のコロニーが形成されます。これは大腸菌の診断です。この菌はリジン陽性でもあり、TSI斜面培地で(A/A/g+/H 2 S-)のプロファイルで増殖します。また、IMViCは大腸菌に対して{+ + – -}です。インドール陽性（赤い環）でメチルレッド陽性（鮮やかな赤色）ですが、VP陰性（変化なし、無色）でクエン酸陰性（変化なし、緑色）です。毒素産生の検査には、組織培養した哺乳類細胞を使用できます。これらの細胞は志賀毒素によって急速に死滅します。この方法は感度が高く特異性も非常に高いですが、時間がかかり高価です。[ 55 ]
従来、診断はソルビトール・マッコンキー培地での培養後、型別抗血清を用いて行われてきた。しかしながら、現在のラテックスアッセイおよび一部の型別抗血清は、大腸菌O157以外のコロニーとの交差反応を示すことが報告されている。さらに、溶血性尿毒症症候群（HUS）に関連する大腸菌O157株のすべてがソルビトール非発酵菌であるとは限らない。
州および準州疫学者協議会は、臨床検査機関が少なくともすべての血便をこの病原体について検査することを推奨しています。米国疾病対策センターは、
急性市中感染性下痢症の患者からルーチン検査のために提出されたすべての便（患者の年齢、季節、便中の血液の有無に関わらず）は、同時に大腸菌O157:H7（O157 STEC）の培養と志賀毒素を検出するアッセイによる非O157 STECの検査が行われる[ 56 ] [ 57 ]。
細菌感染症は通常、抗生物質で治療されます。しかし、大腸菌の株によって抗生物質に対する感受性は大きく異なります。グラム陰性菌である大腸菌は、グラム陽性菌に有効な多くの抗生物質に対して耐性があります。大腸菌感染症の治療に使用できる抗生物質には、アモキシシリン、その他の半合成ペニシリン、多くのセファロスポリン、カルバペネム、アズトレオナム、 トリメトプリム・スルファメトキサゾール、シプロフロキサシン、ニトロフラントイン、アミノグリコシドなどがあります。
抗生物質耐性は深刻化する問題である。その一部はヒトにおける抗生物質の過剰使用によるものだが、一部はおそらく動物飼料における成長促進剤としての抗生物質の使用によるものと考えられる。[ 58 ] 2007年8月に科学誌サイエンスに掲載された研究では、大腸菌における適応突然変異の速度は「1世代あたりゲノムあたり10⁻⁵のオーダーであり、これは以前の推定値の1,000倍である」ことが判明しており、この発見は細菌の抗生物質耐性の研究と管理にとって重要な意味を持つ可能性がある。[ 59 ]
抗生物質耐性大腸菌は、水平遺伝子伝達と呼ばれるプロセスを通じて、黄色ブドウ球菌などの他の細菌種に抗生物質耐性の原因となる遺伝子を伝達することもある。大腸菌はしばしば複数の薬剤耐性プラスミドを保有しており、ストレス下ではこれらのプラスミドを他の種に容易に伝達する。腸内での種の混合により、大腸菌は他の細菌からプラスミドを受け入れ、伝達することができる。したがって、大腸菌およびその他の腸内細菌は、伝達可能な抗生物質耐性の重要な貯蔵庫である。[ 60 ]
β-ラクタム系抗生物質に対する耐性は、近年、広域スペクトルβ-ラクタマーゼを産生する細菌株が一般的になったため、特に問題となっています。[ 61 ]これらのβ-ラクタマーゼ酵素は、ペニシリンやセファロスポリンの多く、あるいはすべてを治療薬として無効にします。広域スペクトルβ-ラクタマーゼ産生大腸菌（ESBL大腸菌）は、さまざまな抗生物質に対して高度に耐性があり、これらの菌株による感染症の治療は困難です。多くの場合、経口抗生物質2種類とごく限られた種類の静脈内抗生物質のみが有効です。2009年には、静脈内抗生物質カルバペネムにも耐性を与えるニューデリーメタロβ-ラクタマーゼ（略称NDM-1）と呼ばれる遺伝子が、インドとパキスタンの大腸菌で発見されました。
英国におけるこの種の「スーパーバグ」の蔓延に対する懸念の高まりは、さらなる監視と、感染症および死亡に対処するための英国全土にわたる戦略を求める声につながっている。[ 62 ]感受性試験は、培養のために微生物を分離できるすべての感染症の治療の指針となるべきである。
ファージ療法（病原性細菌を特異的に標的とするウイルス）は、過去 80 年にわたり、主に旧ソ連で開発され、大腸菌による下痢の予防に用いられてきた。[ 63 ]現在、ヒトに対するファージ療法は、ジョージア共和国とポーランドのファージ療法センターでのみ利用可能である。[ 64 ]しかし、2007 年 1 月 2 日、米国 FDA は、オムニリティクス社に対し、大腸菌O157:H7 を殺菌するファージを、食用に屠殺される生きた動物にミスト、スプレー、または洗浄して適用することを承認した。[ 65 ]腸内細菌 ファージT4 は、高度に研究されているファージであり、感染の標的として大腸菌を標的とする。
大腸菌の治療法としてのファージ療法は米国では利用できませんが、市販されている栄養補助食品の中には、大腸菌を標的とするファージ株を含み、健康な被験者の大腸菌量を減少させることが示されているものがあります。[ 66 ]しかし、これは患者の特定の細菌株に対して活性を持つファージを選択するものではないため、ファージ療法とはみなされません。
研究者たちは、世界的な大腸菌感染症の発生率を下げるために、安全で効果的なワクチンの開発に積極的に取り組んできた。[ 67 ] 2006年3月、大腸菌O157:H7 O特異的多糖体と緑膿菌の組換え外毒素A （O157-rEPA）を結合させたワクチンが、2歳から5歳の子供に安全であることが報告された。以前の研究では、成人にも安全であることがすでに示されていた。[ 68 ]この治療法の大規模な有効性を検証するための第III相臨床試験が計画されている。[ 68 ]
2006年、フォート・ドッジ・アニマル・ヘルス（ワイス）は、鶏の気嚢炎と腹膜炎を制御するための効果的な弱毒生ワクチンを導入した。このワクチンは遺伝子組み換えされた非病原性ワクチンであり、O78株および型別不能株に対する防御効果が実証されている。[ 69 ]
2007年1月、カナダのバイオ医薬品会社Bionicheは、糞便中に排出されるO157:H7の数を1000分の1に減らし、糞便1グラムあたり約1000個の病原性細菌にする牛用ワクチンを開発したと発表した。[ 70 ] [ 71 ] [ 72 ]
2009年4月、ミシガン州立大学の研究者が、大腸菌株に対する有効なワクチンを開発したと発表した。ミシガン州立大学獣医学部と人間医学部の疫学および感染症学教授であるマフディ・サイード博士は、自身の発見について特許を申請し、商業生産のために製薬会社と連絡を取っている。[ 73 ]
2018 年 5 月、ワシントン大学医学部の研究者らが率いるチームがジョンズ ホプキンス大学と共同で、血液型と大腸菌感染症の重症度との既知の関連性をさらに深く掘り下げた研究を実施した。[ 74 ]この研究の結果、「この細菌は A 型の血液を持つ人に重度の下痢を引き起こす可能性が高い」ことが示され、この発見は、大腸菌の病原性株に対する効果的なワクチンの開発に向けた現在および将来の取り組みに役立つ可能性がある。[ 74 ] [ 75 ]