ポリケチド合成酵素

ポリケチド合成酵素（PKS）は、細菌、真菌、植物、およびいくつかの動物系統において、二次代謝産物の大きなクラスであるポリケチドを生成する多ドメイン 酵素または酵素複合体のファミリーです。ポリケチドの生合成は、脂肪酸の生合成と驚くほど類似しています。^{[1] [2]}

特定のポリケチドのPKS遺伝子は通常、1つのオペロンまたは遺伝子クラスターに編成されています。タイプIおよびタイプII PKSは、大きなモジュールタンパク質複合体または解離可能な分子アセンブリを形成します。タイプIII PKSは、より小さなホモ二量体タンパク質として存在します。^{[3] [4]}

PKS は次の 3 つのタイプに分類できます。

• タイプ I PKS は、複数のモジュールを持つ大きく複雑なタンパク質構造で、複数のドメインから構成されます。これらのドメインは通常、互いに共有結合し、異なる触媒ステップを実行します。タイプ I PKS モジュールの最小構成は、使用する構成要素を選択する役割を果たすアシルトランスフェラーゼ (AT) ドメイン、CC 結合形成を触媒するケトシンターゼ (KS) ドメイン、およびチオレーションドメインとしても知られるアシルキャリアタンパク質 (ACP) ドメインで構成されます。後者には、ホスホパンテテインで翻訳後修飾された保存された Ser 残基が含まれており、その末端でポリケチド鎖が生合成中にチオエステルとして共有結合します。さらに、モジュール内には、ケトレダクターゼドメインやデヒドラターゼドメインなどの複数の他のオプションドメインも存在できます。これらのドメインは、インストールされたケチドのデフォルトの 1,3-ジカルボニル官能基を、それぞれアルコールと二重結合への連続還元によって変更します。^{[5] [6]}これらのドメインは、組立ラインのように連携して機能します。このタイプのI型PKSは、シスアシルトランスフェラーゼポリケチドシンターゼ（シスAT PKS）とも呼ばれます。それとは対照的に、いわゆるトランスAT PKSは独立して進化し、モジュールにATドメインがありません。この活性は、代わりに独立したATドメインによって提供されます。さらに、それらはしばしばユニークな触媒活性を持つ珍しいドメインを含みます。^[7]
• タイプ II PKS はタイプ I PKS と非常によく似た挙動をしますが、重要な違いが 1 つあります。1 つの大きなメガ酵素ではなく、タイプ II PKS は独立した単機能酵素です。可能な限り最小のタイプ II PKS は、ACP と 2 つのヘテロ二量体 KS ユニット (CC 結合形成を触媒する KSα と、炭素鎖の長さを決定できるため「鎖長因子」とも呼ばれる KSβ ^[8] ) で構成され、タイプ I PKS の AT、KS、ACP ドメインと同様の機能を果たしますが、タイプ II PKS には独立した AT ドメインがありません。さらに、タイプ II PKS は、タイプ III PKS と同様に、同じ酵素によって複数の鎖伸長ステップが実行される反復的な働きをすることがよくあります。^{[9] [10]}
• タイプ III PKS は、40 kDa のタンパク質の小さなホモ二量体で、必須のタイプ I および II PKS ドメインのすべての活性を組み合わせます。ただし、タイプ I および II PKS とは対照的に、ACP 結合基質は必要ありません。代わりに、鎖伸長に遊離アシル CoA 基質を使用できます。^{[11] [12] [13]}さらに、タイプ III PKS は活性中心に Cys-His-Asn 触媒トライアドを含み、システイン残基が攻撃求核剤として機能しますが、タイプ I および II PKS は Cys-His-His 触媒トライアドを特徴としています。^[14]タイプ III PKS の一般的な生成物には、アルキルレゾルシノールなどのフェノール脂質が含まれます。

• これら 3 種類の PKS に加えて、反復型と非反復型にさらに分類できます。反復型 II 型 PKS は、ドメインを循環的に再利用します。その他の分類には、成長するポリケチド鎖の合成中に実行される還元の程度が含まれます。
  • NR-PKS — 非還元性PKS、その生成物は真のポリケチドである
  • PR-PKS — 部分的に還元するPKS
  • FR-PKS — 完全に還元されたPKSで、その生成物は脂肪酸誘導体である。

各タイプ I ポリケチド合成酵素モジュールは、短いスペーサー領域で区切られた、定義された機能を持つ複数のドメインで構成されています。完全なポリケチド合成酵素のモジュールとドメインの順序は次のとおりです ( N 末端からC 末端の順)。

• 起動またはロードモジュール: AT-ACP-
• 伸長または拡張モジュール: -KS-AT-[DH-ER-KR]-ACP-
• ドメインの終了または解放: -TE

ドメイン:

• AT:アシルトランスフェラーゼ
• ACP:補因子にSH基を持つアシルキャリアタンパク質、セリン結合4'-ホスホパンテテイン
• KS:システイン側鎖にSH基を持つケト合成酵素
• KR: ケトレダクターゼ
• DH:脱水酵素
• ER: エノイル還元酵素
• MT:メチルトランスフェラーゼO- または C- (α または β)
• SH: PLP依存性システインリアーゼ
• TE:チオエステラーゼ

ポリケチド鎖とスターター基は、そのカルボキシ 官能基がチオエステル結合を介してACPおよびKSドメインのSH基に結合しています：R- C (= O ) O H + H S -タンパク質 <=> R- C (= O ) S -タンパク質 + H ₂ O。

ACP キャリアドメインは非リボソームペプチド合成酵素の PCP キャリアドメインに似ており、一部のタンパク質は両方のタイプのモジュールを組み合わせています。

成長する鎖は、アシル基転移反応によって 1 つのチオール基から次のチオール基へと引き渡され、最後に加水分解または環化 (アルコール分解またはアミノ分解) によって解放されます。

開始段階:

• スターター グループ (通常はアセチル CoAまたはその類似体) は、スターター モジュールの AT ドメインによって触媒され、スターター モジュールの ACP ドメインにロードされます。

伸長段階:

• ポリケチド鎖は、KS ドメインによって触媒され、前のモジュールの ACP ドメインから現在のモジュールの KS ドメインに引き渡されます。
• 伸長基（通常はマロニルCoAまたはメチルマロニルCoA ）は、現在のATドメインによって触媒される現在のACPドメインにロードされます。
• ACP 結合伸長基はCO ₂発生下で KS 結合ポリケチド鎖とクライゼン縮合反応を起こし、自由 KS ドメインと ACP 結合伸長ポリケチド鎖を残します。反応は鎖の KS _n結合末端で起こり、鎖は 1 つ位置移動し、伸長基が新しい結合基になります。
• 必要に応じて、ポリケチド鎖の断片は、追加のドメインによって段階的に変更することができます。KR (ケト還元酵素) ドメインは、β-ケト基を β-ヒドロキシ基に還元し、DH (脱水酵素) ドメインはH ₂ Oを分離してα-β-不飽和アルケンを生じ、ER (エノイル還元酵素) ドメインは α-β-二重結合を単結合に還元します。これらの修飾ドメインは、実際には、修飾ドメインを含むモジュールの ACP ドメインにリクルートされたコンポーネントではなく、鎖への以前の追加 (つまり、前のモジュールで追加されたグループ) に影響します。
• このサイクルは各伸長モジュールごとに繰り返されます。

終了段階:

• TE ドメインは、前のモジュールの ACP ドメインから完成したポリケチド鎖を加水分解します。

ポリケチド合成酵素は、化学療法に使用される天然の小分子の重要な供給源です。^[15] たとえば、テトラサイクリンやマクロライドなどの一般的に使用される抗生物質の多くは、ポリケチド合成酵素によって生成されます。その他の産業的に重要なポリケチドには、シロリムス（免疫抑制剤）、エリスロマイシン（抗生物質）、ロバスタチン（抗コレステロール薬）、エポチロンB（抗癌剤）があります。^[16]

ポリケチドは、医薬品、殺虫剤、除草剤、生物学的プローブとして広く使用されている天然物質の大きなファミリーです。^[17]

抗真菌性および抗菌性のポリケチド化合物として、オフィオコルディンとオフィオセチンがある。^[要出典]

バイオ燃料や工業用化学物質の合成のために研究されています。^[18]

知られている分子のうち天然物はわずか約 1% ですが、現在使用されているすべての医薬品のほぼ 3 分の 2 は、少なくとも部分的に天然源に由来していることが認識されています。^[19] この偏りは、天然物は環境中で長期間共進化してきたため、活性構造が事前に選択されているという議論でよく説明されます。ポリケチド合成酵素産物には、抗生物質、抗真菌、抗腫瘍、捕食者防御の特性を持つ脂質が含まれますが、細菌、真菌、植物が一般的に使用するポリケチド合成酵素経路の多くは、まだ特徴付けられていません。^{[20] [21]} そのため、環境中の新しいポリケチド合成酵素経路を検出する方法が開発されました。分子的証拠は、細菌源から多くの新しいポリケチドがまだ発見されていないという考えを支持しています。^{[22] [23]}

• ドキソルビシン

• 米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)のポリケチド+シンターゼ