脂質A

リピドAは、グラム陰性細菌の毒性の原因とされるエンドトキシンの脂質成分です。エンドトキシン分子とも呼ばれるリポ多糖類（LPS）の3つの領域のうち最も内側にあり、疎水性であるため、LPSを外膜に固定することができます。^[2]その毒性作用は有害である可能性がありますが、免疫系によるリピドAの感知は、グラム陰性細菌感染に対する免疫応答の開始と、その後の感染に対する戦いの成功にも重要である可能性があります。^[3]

リピドAは、β(1→6)結合した2つのグルコサミン（アミノ糖）ユニットとアシル鎖（「脂肪酸」）で構成され、通常、各炭水化物に1つのリン酸基が含まれています。^[1]

最適な免疫活性化脂質 A 構造には、6 つのアシル鎖が含まれていると考えられています。グルコサミン糖に直接結合している 4 つのアシル鎖は、通常 10 ～ 16 個の炭素原子からなるベータヒドロキシアシル鎖です。ベータヒドロキシ基には、さらに 2 つのアシル鎖が結合していることがよくあります。 たとえば、大腸菌脂質 A では、通常、糖に結合している 4 つの C14 ヒドロキシアシル鎖と、ベータヒドロキシ基に結合している 1 つの C14 と 1 つの C12 が存在します。^[1]

大腸菌における脂質Aの生合成経路は、過去32年以上にわたりChristian RH Raetzの研究によって解明されている。 ^[2]脂質Aの構造と真核細胞への影響は、1960年代からOtto Westphal、Chris Galanos、Ernst T. Rietschel、Hajime Takahashiらのグループによって解明され、研究されてきた(Gmeiner、Luederitz、Westphal。Eur J Biochem 1969)(Kamio&Takahashi J Biochem 1971)(Luederitz、Galanosら、J Infect Dis 1973)。

リピドAの合成に関与する酵素は、緑膿菌、大腸菌、気管支敗血症菌、サルモネラ菌の間で保存されている。^[4]

LPS の免疫活性化能力の多くは、脂質 A ユニットによるものです。これは免疫システムの非常に強力な刺激剤であり、 1 ミリリットルあたりピコグラムの量で細胞 (単球やマクロファージなど)を活性化します。

グラム陰性細菌感染時に体内に高濃度で存在すると、制御不能な過剰な免疫反応によってショックや死を引き起こす可能性があります。

アシル鎖の数を減らした（例えば4つ）脂質Aはグラム陰性細菌によって引き起こされる免疫活性化の阻害剤として働くことができ、これらの阻害剤の合成バージョン（エリトラン）はグラム陰性細菌感染によって引き起こされる有害な影響の予防のために臨床試験中であった。しかし、重症敗血症患者に対する有効性が見られなかったため、最近臨床試験は中止された。^[5]

一方、脂質Aの改変版はワクチンの成分（アジュバント）として使用して効果を高めることができる。^{[6]モノリン酸化脂質A（MPL）は、}サルモネラ・ミネソタR595 由来の脂質Aの不均一混合物からなるFDA承認のアジュバントである。MPLに含まれる主要な脂質A種は、2つのリン酸基のうち1つと5つのアシル鎖を欠いている。他の研究では、天然の脂質Aから1つまたは2つのアシル鎖を除去すると、炎症反応の活性化を大幅に減らすことができることがわかっている。^[7]

LPSの生物学的活性は、その脂質 A の化学構造に依存します。主に、TLR4 はグラム陰性細菌の LPS を認識して自然免疫を活性化するために必要です。TLR4 / MD-2システムが特定の脂質 A 種に反応する能力は臨床的に重要です。病原細菌は、脂質 A の生物学的活性が低い LPS を使用して、TLR4 / MD-2 複合体による適切な認識を回避し、宿主の免疫応答を弱め、細菌の拡散のリスクを高める可能性があります。一方、このような脂質 A は感受性患者に敗血症性ショックを引き起こすことはなく、敗血症性合併症をより管理しやすくなります。しかし、非常に類似した脂質 A 種間のごくわずかな構造の違いが免疫応答の活性化にどのように影響するかを定義し、理解することは、免疫応答の微調整のメカニズムと免疫調節プロセスへの新しい洞察を提供する可能性があります。^[8]

リピドA（およびLPS）は、細胞表面のToll様受容体4（TLR4）、MD-2、CD14を介して細胞を活性化することが実証されています。 ^{[9] [10] [11]その結果、}エリトランのようなリピドA類似体はTLR4拮抗薬として作用する可能性があります。これらは、グラム陰性細菌による感染に対する過剰な炎症反応の治療薬として開発されています。^[12]

• リピドA脱アシラーゼ（PagL）

• 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)の脂質 + A
• 脂質ライブラリ - 脂質Aと細菌多糖類の概要