新生児断片結晶化可能受容体

FCGRTはIgGに結合するだけでなく、ヒト血清アルブミンとも相互作用することが示されている。^{[ 14 ] [ 19 ]} FcRnを介したIgGの上皮細胞を介したトランスサイトーシスは、FcRnが酸性pH（<6.5）ではIgGに結合するが、中性またはそれ以上のpHでは結合しないため可能である。^{[ 10 ] [ 11 ] [ 20 ]} IgG上のFcRn結合部位は、機能的および構造的研究を使用してマッピングされており、IgG上の比較的よく保存されたヒスチジン残基とFcRn上の酸性残基との相互作用に関与している。^{[ 21 ] [ 22 ]}

FcRnは新生児期、特に上皮細胞や内皮細胞で高発現し、母体IgGの移行による受動免疫のサポートやタンパク質分解からの保護に寄与する。成人期においても、FcRnの発現は内皮、腸上皮、腎臓ポドサイト、抗原提示細胞など様々な組織で持続し、IgGとアルブミンの恒常性調節を継続する。FcRnの全体的な機能は生涯を通じて重要であるが、加齢に伴いFcRnの発現や活性が低下する可能性があり、高齢者の抗体薬物動態や免疫応答の変化に寄与する可能性があるとする研究もある。^{[ 23 ]}

新生児の免疫における FcRn の機能は種によって異なる。ヒトでは、胎盤の FcRn が妊娠中に母体 IgG を胎児に伝達する。げっ歯類では、母体 IgG は出生後に新生児の腸管における FcRn を介した取り込みによって供給される。胎盤構造のために出生前の IgG 伝達がない子豚や子馬などの種は、出生直後に初乳から IgG を吸収するために腸管の FcRn に完全に依存している。これらの種特異的なメカニズムは、哺乳類全体における FcRn の発現と機能の進化的な適応を反映している。^{[ 24 ]}

FcRnは、内皮細胞^{[ 25 ]}および骨髄由来細胞^{[ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]}におけるこれらのタンパク質のリソソーム分解を減少させることにより、IgGおよび血清アルブミンの半減期を延長します。機能的なFcRnを欠損するマウスでは、IgGおよびアルブミンのクリアランス速度が異常に短くなります^{[ 13 ] [ 14 ]} 。IgG、血清アルブミン、およびその他の血清タンパク質は、ピノサイトーシスによって細胞内に継続的に取り込まれます。一般的に、取り込まれた血清タンパク質は、初期エンドソームからリソソームに輸送され、そこで分解されます。細胞内に入ると、最も豊富な2つの血清タンパク質であるIgGおよび血清アルブミンは、初期（選別）エンドソーム内の弱酸性pH（<6.5）でFcRnに結合し、選別されて細胞表面にリサイクルされ、細胞外環境の中性pH（>7.0）で放出されます。^{[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]}このようにして、IgG と血清アルブミンはリソソーム分解を避けるために救済される。^{[ 29 ] [ 30 ] [ 32 ]}この細胞メカニズムは、IgG と血清アルブミンの生体内半減期が長いこと^{[ 16 ] [ 17 ] [ 29 ]}およびこれらのリガンドが細胞バリアを横切って輸送されることの説明となる。^{[ 12 ] [ 20 ] [ 33 ]}さらに、弱酸性の腸管腔などの酸性環境に浸された細胞型では、細胞表面の FcRn が IgG に結合し、結合したリガンドを腸上皮細胞を介して輸送し、基底外側表面のほぼ中性の pH で放出することができる。^{[ 10 ] [ 11 ] [ 20 ]}

FcRnは、樹状細胞などの抗原提示白血球に発現し、オプソニン化された細菌の除去を助けるために好中球にも発現しています。^{[ 18 ]}腎臓では、FcRnは糸球体濾過バリアをIgGとアルブミンが詰まるのを防ぐために、ポドサイトと呼ばれる上皮細胞に発現しています。 ^{[ 34 ] [ 35 ]}現在の研究では、血液中のIgGとアルブミンの濃度が高いにもかかわらず、肝臓の胆汁中のIgGとアルブミンの濃度は比較的低いため、肝臓におけるFcRnが調査されています。^{[ 36 ] [ 37 ]}また、FcRnを介したトランスサイトーシスが、生殖器上皮を介したHIV-1ウイルスの輸送に関与していることも研究で示されています。^{[ 38 ]}

複数の自己免疫疾患は、IgGが自己抗原に結合することによって引き起こされます。FcRnは循環中のIgGの半減期を延長するため、これらの病原性抗体の半減期を長くし、自己免疫疾患を促進する可能性があります。^{[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]}

FcRnは血液脳関門（BBB）に発現しており、脳と末梢循環の間でのIgG抗体の移動を調節するのに役立っています。IgGは少量であれば受動拡散によって脳内に入ることができますが、FcRnは主にIgGを中枢神経系から輸送する機能を持ち、免疫監視と脳実質からのIgG除去に貢献しています。この排出活性は、神経炎症性疾患や神経変性疾患に影響を与え、中枢神経系における病原性IgGの蓄積はFcRn機能の障害によって悪化する可能性があります。さらに、FcRnは、改変されたFcドメインを使用してBBBを介したFcRnを介したトランスサイトーシスを誘発することで、抗体ベースの薬物を脳に送達する経路として研究されています。^{[ 42 ]}

FcRnは、腫瘍免疫と免疫回避に関与するIgGおよび免疫複合体の運命を調節することにより、腫瘍微小環境に影響を与える可能性がある。FcRnは、腫瘍浸潤マクロファージや樹状細胞などの特定の腫瘍関連細胞で発現しており、IgG結合抗原の提示と除去の処理を助けている。FcRnの発現変化は一部の癌で観察されており、特にモノクローナル抗体で治療された腫瘍では、免疫回避または治療抵抗性と相関する可能性がある。さらに、FcRnを介したリサイクルは、腫瘍組織における治療用抗体の局所的な持続性に影響を与え、有効性に影響を与える可能性がある。^{[ 43 ]}

FcRnがIgGレベルの中心的な調節因子であることが特定されたことで^{[ 13 ]}、IgG-FcRn相互作用を操作してIgGの生体内持続性を高めることが可能になった。^{[ 15 ] [ 44 ]}例えば、半減期延長型補体C5特異的抗体であるウルトミリス（ラブリズマブ）は自己免疫疾患の治療薬として承認されており^{[ 45 ]}、「YTE」変異を有する半減期延長型抗体カクテル（エブシェルド）^{[ 46 ]}はSARS-CoV2の予防に使用されている。^{[ 47 ]}アルブミン-FcRn相互作用の操作によって、生体内半減期が延長したアルブミン変異体も生成されている。^{[ 48 ]}また、IgGまたは血清アルブミンのFc領域にいくつかの薬剤を結合させて融合タンパク質を生成すると、半減期が大幅に延長されることも示されている。^{[ 49 ] [ 50 ] [ 51 ]}

市場には、FcRn を介したリサイクルによって半減期を延長するために、エフェクタータンパク質に Fc 部分が融合した薬剤がいくつかあります。それらには、Amevive (アレファセプト)、Arcalyst (リロナセプト)、Enbrel (エタネルセプト)、Nplate (ロミプロスチム)、Orencia (アバタセプト)、Nulojix (ベラタセプト) などがあります。^{[ 51 ]} Enbrel (エタネルセプト) は、IgG Fc 結合可溶性受容体治療薬として初めて成功したもので、炎症誘発性サイトカインであるTNF-α に結合して中和することで作用します。^{[ 51 ] [ 52 ]}

自己免疫疾患以外にも、FcRn の生物学は、Fc 融合タンパク質を利用して FcRn を介したリサイクルにより半減期を延長することで、他の治療領域でも活用されています。腫瘍学では、Fc 融合フォーマットは、免疫調節剤や腫瘍標的生物製剤の薬物動態を改善するために使用されています。例えば、アフリベルセプト (VEGF-Trap) は、癌や眼科で使用される VEGF 結合 Fc 融合タンパク質です。酵素補充療法 (ERT) では、Fc 融合は、組換え酵素の循環レベルを延長するために応用されています。例えば、ムコ多糖症 IVA の治療薬として研究されているエロスルファゼ アルファ Fc があります。これらのアプローチは、FcRn のリサイクル経路を利用して、治療効果の持続性を高め、投与頻度を減らします。^{[ 53 ]}

治療法は、IgG-FcRn相互作用を阻害して、疾患の原因となるIgG自己抗体の体内からの除去を促進することを目的としています。^{[ 44 ]}そのような治療法の1つは、静脈内免疫グロブリン（IVIg）を注入してFcRnのIgGリサイクル能力を飽和させ、FcRnに結合する疾患の原因となるIgG自己抗体のレベルを比例的に低下させ、それによって疾患の原因となるIgG自己抗体の除去を促進することです。^{[ 40 ] [ 54 ] [ 55 ]より最近のアプローチでは、Fc領域[ 56 ] [ 41 ] [ 57 ]}または可変領域を介してこの受容体に高い親和性で結合する抗体を投与することにより、IgGのFcRnへの結合をブロックする戦略が用いられています。^{[ 58 ] [ 59 ] [ 60 ]}これらの人工Fcフラグメントまたは抗体は、原発性免疫血小板減少症や皮膚水疱症（天疱瘡）などの抗体介在性自己免疫疾患の治療薬として臨床試験で使用されており、^{[ 61 ] [ 62 ] [ 63 ] [ 64 ] 「Abdeg」技術[ 56 ]}に基づくFcベースの阻害剤であるエフガルチギモドは、2021年12月に全身性重症筋無力症の治療薬として（「Vyvgart」として）最近承認されました。^{[ 65 ]}