コケイン症候群

コケイン症候群（CS）はニール・ディングウォール症候群とも呼ばれ、成長障害、神経系の発達障害、日光に対する異常な感受性（光過敏症）、眼疾患、早期 老化を特徴とする、まれで致命的な常染色体劣性神経変性疾患です。^{[1] [2] [3]}発育不全と神経疾患が診断基準であり、光過敏症、難聴、眼異常、虫歯も非常に一般的な特徴です。^[3] 内臓の一部またはすべてに問題が生じる可能性があります。これは、神経白質の劣化を特徴とする白質ジストロフィーと呼ばれる疾患群に関連しています。コケイン症候群には、ERCC8遺伝子の変異から生じるコケイン症候群A型（CSA）と、ERCC6遺伝子の変異から生じるコケイン症候群B型（CSB）の2つの主要なタイプがあります。^[4]

根本的な疾患は、 DNA修復機構の欠陥である。^[5] DNA修復の他の欠陥とは異なり、CS患者は癌や感染症になりやすいわけではない。^[6]コケイン症候群はまれではあるが破壊的な疾患であり、通常は10代または20代で死に至る。コケイン症候群における特定の遺伝子の変異は知られているが、その広範な影響とDNA修復との関係はまだ十分に解明されていない。^[6]

この症候群は、1936年に初めて記述され、1946年に再記述された英国の医師エドワード・アルフレッド・コケイン（1880–1956）にちなんで名付けられました。 ^[7]ニール・ディングウォール症候群は、メアリー・M・ディングウォールとキャサリン・A・ニールにちなんで名付けられました。^[7]これら2人の科学者は、コケイン症候群の兄弟の症例を説明し、コケインが記述したのと同じ病気であると主張しました。その論文で、2人は脳の石灰化を発見することでこの病気の兆候に貢献しました。彼らはまた、コケイン症候群を、現在ハッチンソン・ギルフォード早老症（HGPS）として知られているものと比較しました。当時は、両方の疾患の特徴である進行した老化のためにプロジェリアと呼ばれていました。^[7]

• CS タイプ I は「典型的な」形態で、胎児の成長は正常だが、生後 2 年以内に異常が現れるという特徴がある。視力と聴力は徐々に低下する。^[8]中枢神経系と末梢神経系は、深刻な神経学的劣化の結果として、生後 10 年または 20 年で死亡するまで徐々に退化する。CS タイプ I では、皮質萎縮はそれほど重度ではない。^[9]
• CSタイプIIは出生時から存在し（先天性）、CSタイプ1よりもはるかに重篤です。 ^[8] 出生後の神経発達はほとんど伴いません。通常、7歳までに死亡します。この特定のタイプは、脳眼顔面骨格（COFS）症候群またはペナ・ショケア症候群タイプIIとも呼ばれています。^[8] COFS症候群は、脳萎縮、白内障、顔面脂肪減少、骨粗鬆症を引き起こすことが多いため、脳、目、顔面、骨格系に影響を及ぼすことからそのように名付けられました。COFS症候群は、さらにいくつかの病状（COFSタイプ1、2、3（色素性乾皮症に関連）および4）に分類できます。^[10]通常、この疾患の早期発症型の患者は、白質の髄鞘形成の低下、皮質や基底核を含むより広範な石灰化など、より重篤な脳障害を示します。^[9]
• CSタイプIIIは発症が遅いのが特徴で、通常はタイプIやタイプIIよりも軽度です。^[8] タイプIIIの患者は成人まで生きることが多いです。
• 色素性乾皮症-コケイン症候群（XP-CS）は、別のDNA修復疾患である色素性乾皮症を併発している患者に発症する。それぞれの疾患の症状がいくつか現れる。例えば、XPに特徴的なそばかすや色素異常がみられる。CSに特徴的な神経障害、痙性、性器の未発達がみられる。しかし、典型的なCS患者にみられる髄鞘形成不全や顔の特徴はみられない。^[11]

体内で高酸素症または酸素過剰が発生すると、細胞代謝によって、フリーラジカルと呼ばれる反応性の高い酸素がいくつか生成されます。これは、 DNAを含む細胞成分に酸化損傷を引き起こす可能性があります。正常な細胞では、体は損傷した部分を修復します。この病気の場合、転写の微妙な欠陥により、体に必要なタンパク質を合成するための子供の遺伝機構が正常に機能しません。この理論によれば、時間が経つにつれて、発達障害や死につながります。 体は毎分10〜20リットルの酸素を血液に送り込み、それを体内の数十億の細胞に運んでいます。通常の分子形態では、酸素は無害です。しかし、酸素を含む細胞代謝により、反応性の高いフリーラジカルがいくつか生成される可能性があります。これらのフリーラジカルは、 DNA を含む細胞成分に酸化損傷を引き起こす可能性があります。平均的な人間の細胞では、毎日数千のDNA損傷が発生します。これらの損傷の多くは酸化損傷によって発生します。それぞれの病変、つまり DNA の損傷部分は切り取られ、DNA が修復されなければ、正常な機能は維持されません。修復されない DNA は、タンパク質をコードする能力を失う可能性があります。突然変異も発生する可能性があります。これらの突然変異は、がん遺伝子を活性化したり、腫瘍抑制遺伝子を沈黙させたりします。研究によると、活性遺伝子への酸化損傷は優先的に修復されず、最も重篤なケースでは、ゲノム全体で修復が遅くなります。結果として生じる酸化損傷の蓄積は、DNA の正常な機能を損ない、細胞死 (アポトーシス) のプログラムを引き起こすことさえあります。この病気の子供は、酸化損傷が発生した活性遺伝子を修復しません。通常、酸化損傷の修復は、DNA の不活性領域よりも活性遺伝子 (ゲノムの 5% 未満を占める) の方が速くなります。結果として生じる酸化損傷の蓄積は、DNA の正常な機能を損ない、細胞死 (アポトーシス) のプログラムを引き起こすことさえあります。^[12]

コケイン症候群は遺伝学的に以下のように分類される：^[13]

• ERCC8（CSAとも呼ばれる）遺伝子またはERCC6（CSBとも呼ばれる）遺伝子の変異は、コケイン症候群A型およびB型の原因です。 ^[8] ERCC6遺伝子の変異は症例の約70％を占めています。これらの遺伝子によって生成されるタンパク質は、 転写連動修復機構を介して損傷したDNA 、特に活性遺伝子のDNAを修復することに関与しています。DNA損傷は、日光からの紫外線、放射線、または体内のフリーラジカルによって引き起こされます。正常な細胞は、DNA損傷が蓄積する前に修復することができます。ERCC6またはERCC8遺伝子のいずれかが変化すると（コケイン症候群のように）、転写中に遭遇したDNA損傷は修復されず、RNAポリメラーゼがその場所で停止し、遺伝子発現を妨げます。修復されないDNA損傷が蓄積するにつれて、より活発な遺伝子発現が徐々に阻害され、機能不全細胞や細胞死につながり、早期老化や神経細胞の低髄鞘形成などのコケイン症候群の兆候に寄与すると考えられます。^[8]

正常な修復能力を持つ細胞とは対照的に、CSAおよびCSB欠損細胞は、活発に転写されている遺伝子のテンプレート鎖に対する紫外線（UV）の作用によって誘導されるシクロブタンピリミジン二量体を優先的に修復することができません。^{[14]この欠損は、転写結合}ヌクレオチド除去修復（TC-NER） として知られるDNA修復プロセスを実行する能力の喪失を反映しています。^[15]

損傷を受けた細胞内では、CSAタンパク質は通常、DNA損傷部位、特に鎖間架橋、二重鎖切断、および一部の一付加体に局在します。^[16] CSBタンパク質も通常DNA損傷部位にリクルートされ、そのリクルートは、鎖間架橋 > 二重鎖切断 > 一付加体 > 酸化損傷の順に、最も迅速かつ強力です。^[16] CSBタンパク質は、別のDNA修復タンパク質である5'-3'エキソヌクレアーゼSNM1A（ DCLRE1A ）と複合体を形成し、転写依存的に鎖間架橋に局在します。^{[17] DNA二重鎖切断部位へのCSBタンパク質の蓄積は、転写依存的に起こり、切断部の}相同組み換え修復 を促進します。^{[18]細胞周期の}G0 / G1期 では、DNA損傷により、 DNAではなくRNAをテンプレートとするCSB依存性組換え修復プロセスが引き起こされる可能性がある。^[19]

CSの早期老化の特徴は、少なくとも部分的にはDNA修復の欠陥によるものと考えられます（老化のDNA損傷理論を参照）。^[15]

この症候群の人は、頭が正常より小さく（小頭症）、身長が低く（小人症）、目がくぼんで見え、「老けて」見えます。手足が長く関節拘縮（関節の筋肉を弛緩させることができない）があり、背中が曲がっている（脊柱後弯症）ことが多く、皮下脂肪の減少により非常に痩せている（悪液質）場合があります。顎が小さく、耳が大きく、鼻が尖っていて細いため、老けて見えることがよくあります。^[9] コケイン症候群の人の皮膚も影響を受けることが多く、XP-CSのない人でも、色素沈着、静脈瘤またはクモ状静脈（毛細血管拡張症）^[9]、日光に対する重度の過敏症がよく見られます。コケイン症候群の患者は、熱に少しさらされただけでもひどい火傷や水ぶくれができることがよくあります。患者の目はさまざまな影響を受ける可能性があり、CSでは目の異常がよく見られます。白内障や角膜の曇り（角膜混濁）がよく見られます。視神経の喪失や損傷により視神経萎縮が起こることもあります。^[3] 眼振、つまり不随意な眼球運動や瞳孔散大不全は、随意筋および不随意筋の運動制御の喪失を示します。^{[9]網膜の塩コショウ色素沈着も典型的な兆候です。診断は、紫外線曝露後のRNAの回復を測定するDNA修復の特異的検査によって決定されます。CSは}ヌクレオチド除去修復（NER）に関与する遺伝子と関連していますが、色素性乾皮症とは異なり、がんのリスク増加とは関連していません。^[6]

コケイン症候群の患者では、紫外線照射を受けた細胞で DNA と RNA の合成が減少します。https://emedicine.medscape.com/article/1115866-workup#c5 臨床検査は主に他の疾患を除外するのに役立ちます。たとえば、骨格のレントゲン撮影、内分泌検査、染色体切断検査は、鑑別診断に含まれる疾患を除外するのに役立ちます。^{[引用が必要]}

コケイン症候群患者の脳CTスキャンでは石灰化や皮質萎縮が明らかになることがある。^[15]

出生前評価は可能です。羊水細胞培養は、紫外線照射後の胎児細胞がRNA合成に欠陥があることを証明するために用いられます。^{[引用が必要]}

画像検査では、脳の白質のニューロンのミエリン鞘が広範囲に欠損しており、皮質が全体的に萎縮していることが明らかになっています。[ ^6]また、石灰化は、運動を制御し、ある種の学習を助ける前脳の領域である被殻にも皮質とともに発見されています。 [ ^{9] [7]さらに、コケイン症候群の患者に見られる}小脳の中心部の萎縮は、特に不随意な筋肉の制御の欠如や、典型的に見られる悪い姿勢につながる可能性があります。^[要出典]

この症候群には永久的な治療法はないが、患者は対症療法を受けることができる。治療には通常、理学療法と、白内障除去などの影響を受けた臓器に対する小手術が含まれる。^[3]また、コケイン症候群の患者は紫外線に非常に敏感であるため、高倍率の日焼け止めと防護服を着用することが推奨される。^[20]最適な栄養も役立つ可能性がある。この疾患は将来の子供に受け継がれる可能性が25％あるため、両親への遺伝カウンセリングが推奨され、出生前検査も可能である。^[3]もう一つの重要な側面は、他の兄弟姉妹におけるCSの再発の予防である。関与する遺伝子欠陥を特定することで、すでに影響を受けた子供が1人いる両親に遺伝カウンセリングと出生前診断検査を提供することが可能となる。^[21]

現在、コケイン症候群の遺伝子治療の開発に焦点を当てた2つのプロジェクトが進行中です。最初のプロジェクトは、希少疾患を持つ子供のためのヴィルジェム・ジュリアン協会が主導し、コケイン症候群B型に特化した遺伝子治療の開発を目指しています。^[22] 2番目のプロジェクトは、リアーン研究イニシアチブが主導し、コケイン症候群A型の遺伝子治療の開発に専念しています。^[23]

コケイン症候群の患者の予後は不良で、通常は12歳までに死亡する。 ^[24] コケイン症候群の予後は病気の種類によって異なる。コケイン症候群には、症状の重症度と発症に応じて3つのタイプがある。しかし、タイプ間の違いは必ずしも明確ではなく、一部の研究者は、兆候と症状は明確なタイプではなくスペクトルを反映していると考えている。コケイン症候群A型（CSA）は、子供が1歳または2歳になるまでは正常な発達を特徴とし、その時点で成長が遅くなり、発達の遅れが認められる。症状は1歳になるまで明らかではない。A型の平均余命は約10年から20年である。これらの症状はCSタイプ1の子供に見られる。コケイン症候群B型（CSB）は、「脳眼顔骨格（COFS）症候群」（または「ペナ・ショケア症候群B型」）としても知られ、最も重篤なサブタイプである。症状は出生時に現れ、出生後は正常な脳の発達が止まります。タイプBの子供の平均寿命は7歳までです。これらの症状はCSタイプ2の子供に見られます。コケイン症候群タイプC（CSC）は、他のタイプよりも症状が軽く、病気の進行も遅く、小児期に遅く現れます。このタイプのコケイン症候群の人は成人まで生き、平均寿命は40～50歳です。これらの症状はCSタイプ3に見られます。^[15]

コケイン症候群は世界的に稀な疾患です。コケイン症候群には人種的傾向は報告されていません。コケイン症候群には性的傾向はなく、男女比は同数です。コケイン症候群I（CS-A）は小児期に発症します。コケイン症候群II（CS-B）は出生時または乳児期に発症し、予後は不良です。^[15]

2018年1月の最近の研究では、世界的に見られるさまざまな帝王切開の特徴について類似点と相違点を挙げています。帝王切開は生児25万人に1人の割合で発生し、有病率は約250万人に1人であり、これは世界中のさまざまな地域で驚くほど一貫しています。^{[25] [26]}

• 加速老化疾患
• バイオ老年学
• 変性疾患
• 遺伝性疾患
• CAMFAK症候群— コケイン症候群の一種（またはサブセット）と考えられている^[27]

• この記事には、米国国立医学図書館のパブリックドメインテキストが組み込まれています。