Loading article…
Adrenocorticotropic hormone (ACTH;[1] also adrenocorticotropin, corticotropin) is a polypeptidetropic hormone produced by and secreted by the anterior pituitary gland.[2] It is also used as a medication and diagnostic agent. ACTH is an important component of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and is often produced in response to biological stress (along with its precursor corticotropin-releasing hormone from the hypothalamus). Its principal effects are increased production and release of cortisol and androgens by the zona fasciculata and zona reticularis, respectively. ACTH is also related to the circadian rhythm in many organisms.[3]
Deficiency of ACTH is an indicator of secondary adrenal insufficiency (suppressed production of ACTH due to an impairment of the pituitary gland or hypothalamus, cf. hypopituitarism) or tertiary adrenal insufficiency (disease of the hypothalamus, with a decrease in the release of corticotropin releasing hormone (CRH)). Conversely, chronically elevated ACTH levels occur in primary adrenal insufficiency (e.g. Addison's disease) when adrenal gland production of cortisol is chronically deficient. In Cushing's disease, a pituitary tumor leads to excessive production of ACTH, which stimulates the adrenal cortex to produce high levels of cortisol.
POMC、ACTH、およびβ-リポトロピンは、視床下部から放出されるホルモンである副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（CRH）に反応して、下垂体前葉（または腺下垂体）の副腎皮質刺激ホルモン産生細胞から分泌されます。[ 4 ]プレプロオピオメラノコルチン（Pre-POMC）はPOMCの前駆体であり、その切断によってPOMCが形成されます。[ 5 ]一方、ACTHはPOMCの切断によって生成されます。翻訳中にシグナルペプチドが除去されると、241アミノ酸のポリペプチドPOMCが生成され、リン酸化やグリコシル化などの一連の翻訳後修飾を受けた後、エンドペプチダーゼによってタンパク質分解的に切断され、生理活性の異なるさまざまなポリペプチド断片が生成されます。これらの断片には以下が含まれます。[ 6 ]
ACTHの分泌を調節するために、この軸内で分泌される多くの物質は、緩徐/中速および高速のフィードバックループ活性を示します。副腎皮質から分泌される糖質コルチコイドは、視床下部からのCRH分泌を抑制し、その結果、下垂体前葉からのACTH分泌が減少します。糖質コルチコイドは、POMC遺伝子の転写およびペプチド合成の速度も抑制する可能性があります。後者は数時間から数日のオーダーで作用する緩徐なフィードバックループの一例であり、前者は数分のオーダーで作用します。
ACTHは39個のアミノ酸から構成され、そのうち最初の13個（N末端から数えて）は切断されてα-メラノサイト刺激ホルモン（α-MSH）を形成する可能性がある（この共通構造は、アジソン病における過度の日焼けの原因となっている）。短時間後、ACTHはα-メラノサイト刺激ホルモン（α-MSH）とCLIP（ヒトにおける活性が不明なペプチド）に切断される。
ACTHは、副腎皮質細胞、特に副腎の束状帯からの糖質コルチコイドステロイドホルモンの分泌を刺激します。ACTHは、主に副腎皮質の副腎皮質細胞に存在する細胞表面ACTH受容体に結合することによって作用します。ACTH受容体は、7回膜貫通型Gタンパク質共役受容体です。[ 11 ]リガンドが結合すると、受容体は構造変化を起こし、アデニル酸シクラーゼ酵素を刺激し、細胞内cAMPの増加[ 12 ]とそれに続くプロテインキナーゼAの活性化につながります。
ACTHは、数分以内に起こる迅速な短期作用と、より緩やかな長期作用の両方によってステロイドホルモンの分泌に影響を与えます。ACTHの迅速な作用には、P450scc酵素が存在するミトコンドリアへのコレステロールの輸送促進が含まれます。P450sccは、ステロイド生成の最初のステップであるコレステロール側鎖の切断を触媒します。ACTHはまた、副腎皮質細胞へのリポタンパク質の取り込みを促進します。これにより、副腎皮質細胞におけるコレステロールの生物学的利用能が高まります。
ACTHの長期作用には、ステロイド生成酵素、特にP450scc、ステロイド11β-ヒドロキシラーゼ、およびそれらに関連する電子伝達タンパク質をコードする遺伝子の転写の刺激が含まれる。[ 12 ]この効果は数時間にわたって観察される。[ 12 ]
ACTHはステロイド生成酵素に加えて、ミトコンドリア酸化リン酸化系のサブユニットをコードするミトコンドリア遺伝子の転写も促進する。[ 13 ]これらの作用は、ACTHによって刺激された副腎皮質細胞の増大したエネルギー需要を満たすために必要であると考えられる。[ 13 ]
上記のように、ACTHはプロホルモンであるプロオピオメラノコルチン（POMC）の分解産物であり、POMCはメラニンの生成を刺激するα-MSHを含む他のホルモンも生成します。関連する受容体ファミリー、MCR、またはメラノコルチン受容体ファミリーがこれらのホルモンの作用を媒介します。これらは主に下垂体-副腎軸とは関連していません。MC2RはACTH受容体です。[ 14 ]
副腎の調節において重要な機能を持つ一方で、体内の他の部位、特に骨芽細胞にも発現している。骨芽細胞は、空気呼吸をする脊椎動物の体内で継続的かつ高度に制御されたプロセスである新しい骨を作る役割を担っている。[ 15 ]骨芽細胞におけるMC2Rの機能的発現は、2005年にIsalesらによって発見された。[ 16 ]それ以来、骨形成細胞のACTHに対する反応には、副腎と同様にVEGFの産生が含まれることが実証されている。この反応は、特定の条件下で骨芽細胞の生存を維持する上で重要である可能性がある。 [ 17 ]これが生理学的に重要であるならば、おそらく短期間または断続的なACTHシグナル伝達の条件下で機能する。なぜなら、骨芽細胞をACTHに継続的に曝露すると、その効果は数時間で失われるからである。
エヴリン・M・アンダーソンは博士論文に取り組んでいる最中に、ジェームズ・バートラム・コリップとデイビッド・ランズボロー・トムソンと共にACTHを発見し、1933年に発表された論文で体内でのその機能を説明した。[ 18 ] [ 19 ]
天然ACTHの最初の23個のアミノ酸からなる活性合成ACTHは、ピッツバーグ大学のクラウス・ホフマンによって初めて作られた。[ 20 ]