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| OPRM1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | OPRM1、LMOR、M-OR-1、MOP、MOR、MOR1、OPRM、オピオイド受容体μ1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | OMIM : 600018; MGI : 97441;ホモロジーン: 37368;ジーンカード：OPRM1; OMA :OPRM1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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μ-オピオイド受容体( MOR ) は、エンケファリンおよびβ-エンドルフィンに対する親和性が高いが、ダイノルフィンに対する親和性は低いオピオイド受容体の一種である。また、μ( mu )-オピオイドペプチド( MOP ) 受容体とも呼ばれる。μ-オピオイド受容体の原型的作動薬はモルヒネである。モルヒネはアヘンの主な精神活性アルカロイドで、この受容体はモルヒネにちなんで名付けられ、mu は元のギリシャ語で化合物名の由来となったMorpheusの頭文字である。これはG i α サブユニットを活性化する阻害性G タンパク質共役受容体であり、アデニル酸シクラーゼ活性を阻害してcAMPレベルを低下させる。
構造
不活性型μオピオイド受容体の構造は、拮抗薬β-FNA [6]とアルビモパン[7]で決定されている。活性状態の構造も多数判明しており、作動薬にはDAMGO [8] 、β-エンドルフィン[9] 、フェンタニル、モルヒネ[10]などがある。作動薬BU72の構造は最も解像度が高いが[11] 、実験的アーティファクトである可能性のある未解明の特徴が含まれている。[12] [13]この膨大な証拠により、機能選択性を持つ新しいクラスのオピオイドを構造に基づいて設計することが可能になった。[14]
スプライスバリアント
μ-オピオイド受容体には3つの変異体があり、その特徴はよく分かっていますが、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応により、ヒトでは合計10種類のスプライス変異体が同定されています。[15] [16] [17]
位置
それらは細胞の種類に応じてシナプス前またはシナプス後に存在することができます。
μ-オピオイド受容体は、主に中脳水道周囲灰白質のシナプス前部と脊髄の浅背角（具体的にはロランド膠様質）に存在します。その他の部位としては、嗅球の外網状層、側坐核、大脳皮質のいくつかの層、扁桃体の核の一部、および孤束核などがあります。
いくつかのMORは腸管にも存在します。これらの受容体が活性化されると蠕動運動が阻害され、μ作動薬の主な副作用である便秘を引き起こします。[21]
アクティベーション
MORはシナプス前GABA放出の抑制を介して神経興奮性の急激な変化を媒介することができる。MORの活性化は、作動薬に応じて樹状突起棘に異なる効果をもたらし、μ受容体における機能選択性の一例である可能性がある。 [22] これら2つの異なるメカニズムの生理学的および病理学的役割はまだ明らかにされていない。おそらく、両方ともオピオイド中毒とオピオイド誘発性認知障害に関与している可能性がある。
モルヒネなどの作動薬によるμ-オピオイド受容体の活性化は、鎮痛、鎮静、わずかな血圧低下、痒み、吐き気、多幸感、呼吸低下、縮瞳（瞳孔収縮）、および便秘につながることが多い腸運動低下を引き起こします。鎮痛、鎮静、多幸感、痒み、呼吸低下などのこれらの効果の一部は、耐性が生じるにつれて継続使用により軽減する傾向があります。縮瞳と腸運動低下は持続する傾向があり、これらの効果に対する耐性はほとんど生じません。[要出典]
標準的なMOR1アイソフォームはモルヒネ誘発性鎮痛作用に関与しているが、選択的スプライシングを受けたMOR1Dアイソフォーム（ガストリン放出ペプチド受容体とのヘテロ二量体形成を介して）はモルヒネ誘発性掻痒に必要である。[23]
無効化
他のGタンパク質共役受容体と同様に、μオピオイド受容体によるシグナル伝達はいくつかの異なるメカニズムによって終結し、慢性使用によりアップレギュレーションされ、急速なタキフィラキシーにつながる。[24] MORの最も重要な調節タンパク質は、βアレスチンの アレスチンベータ1とアレスチンベータ2、[25] [26] [27]とRGSタンパク質の RGS4、RGS9-2、RGS14、RGSZ2である。[28] [29]
オピオイドの長期的または高用量の使用は、耐性のさらなるメカニズムの関与につながる可能性もあります。これにはMOR遺伝子発現のダウンレギュレーションが含まれ、βアレスチンまたはRGSタンパク質によって誘発されるより短期的な脱感作とは対照的に、細胞表面に存在する受容体の数が実際に減少します。[30] [31] [32]オピオイド使用に対するもう1つの長期的な適応は、脳内のグルタミン酸および他の経路のアップレギュレーションであり、オピオイド拮抗効果を発揮する可能性があるため、MOR活性化に関係なく、下流の経路を変更することでオピオイド薬の効果を軽減します。[33] [34]
耐性と過剰摂取
致死的なオピオイドの過剰摂取は、典型的には、呼吸緩慢、低酸素血症、心拍出量減少（低血圧は血管拡張により起こり、徐脈はさらに心拍出量減少に寄与する）により起こる。[35] [36] [37]オピオイドをエタノール、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸、またはその他の中枢抑制剤と併用すると増強効果が生じ、急速な意識喪失や致死的な過剰摂取のリスク増加につながる可能性がある。[35] [36]
呼吸抑制に対する耐性は急速に形成され、耐性のある人はより高用量にも耐えることができます。[38]しかし、呼吸抑制に対する耐性は離脱中に急速に失われ、1週間以内に完全に回復する場合があります。過剰摂取の多くは、オピオイドの中止後に耐性を失った後に以前の用量に戻った人に発生します。これにより、オピオイド中毒の治療を受けている中毒者は、再発に対して特に脆弱である可能性があるため、退院時に過剰摂取の大きなリスクにさらされます。
まれに、大量過剰摂取により血管拡張と徐脈による循環不全を引き起こすことが知られています。[39]
オピオイドの過剰摂取は、オピオイド拮抗薬の使用により急速に回復させることができ、最も広く使用されている例はナロキソンである。 [35]オピオイド拮抗薬は、μ-オピオイド受容体に競合的に結合し、オピオイド作動薬を置換することによって作用する。ナロキソンの追加投与が必要になる場合があり、バイタルサインを監視して低酸素性脳障害を予防するための支持療法を行うべきである。
トラマドールとタペンタドールはSNRIとしての二重の効果に関連する追加のリスクを伴い、セロトニン症候群や発作を引き起こす可能性があります。これらのリスクにもかかわらず、これらの薬剤はモルヒネと比較して呼吸抑制のリスクが低いことを示唆する証拠があります。[40]
リガンド
アゴニスト
内因性アゴニスト
- ダイノルフィン（例、ダイノルフィン A、ダイノルフィン B）[41]
- エンドモルフィン（エンドモルフィン-1、エンドモルフィン-2）[41]
- エンドルフィン(例、β-エンドルフィン) [41]
- エンケファリン（ロイエンケファリン、メトエンケファリン、アドレノルフィン）[41]
フルアゴニスト
- コデイン[42]
- フェンタニル[42]
- ヘロイン[43]
- ヒドロコドン[42]
- ヒドロモルフォン[42]
- レボルファノール[42]
- メサドン[42] [44]
- モルヒネ[42]
- オキシコドン[42]
- オキシモルフォン[42]
- ペチジン（メペリジン）[45] [46]
- チアネプチン[47]
部分作動薬
- ブプレノルフィン[42]
- ブトルファノール[44]（または拮抗薬）[48]
- デゾシン[49] [50]
- ナルブフィン[44]（または拮抗薬）[48]
- オリセリジン[42]
- ペンタゾシン[42] [44] [46]（または拮抗薬）[48]
- トラマドール[43]（または部分作動薬）[42]
バイアスアゴニスト
末梢選択的作動薬
- ロペラミド[55] [56]
不可逆的アゴニスト
- クロロキシモルファミン[57] [58]
- メトクロシナモックス[59]
- オキシモルファゾン[60] [61]
敵対者
拮抗薬と逆作動薬
- シクラゾシン[62]
- シプロダイム[63]
- ジプレノルフィン[64]
- レバロルファン[65]
- ナルメフェネ[66]
- ナロデイン[67]
- ナロルフィン[65]
- ナロキソン[68]
- ナルトレキソン[69]
- サミドルファン[70]
上記の薬剤の中には、実際にはサイレント拮抗薬ではなく、非常に弱い部分作動薬であるものがあることに注意してください。
末梢選択的拮抗薬
- 6β-ナルトレキソール[71]
- アルビモパン[72]
- アキセロプラン[73]
- ベベノプラン[74]
- メチルナルトレキソン[75]
- ナルデメジン[76]
- ナロキセゴール[77]
消化管選択的拮抗薬
不可逆的な拮抗薬
- β-クロルナルトレキサミン[79] [80]
- β-フナルトレキサミン[81]
- クロシナモックス[82] [83]
- メトシナモックス[84] [85]
- ナロキサゾン[86]
- ナロキソナジン[87]
アロステリックモジュレーター
ポジティブアロステリックモジュレーター
- BMS-986121 [88] [89]
- BMS‐986122 [88] [90] [89] [91]
- コンプ5 [92] [93]
- ヒドロキシノルケタミン（HNK）[94]
- イグナヴィン[95]
- ケタミン[94]
- MS1 [88] [96]
- ノルケタミン[94]
- オキシトシン[97] [98] [99]
ネガティブアロステリックモジュレーター
- Δ9-テトラヒドロカンナビノール（THC）（弱い）[88]
- カンナビジオール（弱）[88] [89]
- サルビノリンA（弱）[88] [89]
サイレントアロステリックモジュレーター
- BMS-986124 [88]
分類されていないアロステリックモジュレーター
- SCH-202676（高度に非選択的）[88] [100]
参照
参考文献
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によっては、アゴニストの有効性が非常に低いため、組織に存在するすべての受容体を占有しても、完全アゴニストほどの最大応答が得られないことがあります (図 1B)。このようなアゴニストは部分アゴニストと呼ばれます。たとえば、MOP 受容体の場合、ブプレノルフィン、メペリジン、ペンタゾシンなどのリガンドは、多くの細胞シグナル伝達アッセイで部分アゴニストとして機能します (McPherson ら、2010 年)。
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- UCSC ゲノム ブラウザのヒト OPRM1 ゲノムの位置と OPRM1 遺伝子の詳細ページ。