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| 臨床データ | |
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| ATCコード |
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| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２６Ｈ３９Ｎ３Ｏ４ |
| モル質量 | 457.615 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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アクセロプラン（INN、USAN）（開発コード名TD-1211）は、Theravance Biopharmaが開発中で、すべての適応症についてGlycyxにライセンス供与されている薬剤です。末梢作用性のμ-オピオイド受容体拮抗薬として作用するほか、 κ-およびδ-オピオイド受容体にも作用します。μ-およびκ-オピオイド受容体に対する親和性は同程度ですが、δ-オピオイド受容体に対する親和性は1桁ほど低くなります。最近のデータによると、μ-オピオイド拮抗薬は進行癌患者の全生存率に直接影響を及ぼすことが示唆されています。 [1]
μ-オピオイド作動薬（モルヒネなど）は、生体内および生体外で複数の腫瘍誘発作用を持つことが示されており、この作用はμ-オピオイド拮抗薬で阻害することができ、血管新生促進[2]、[3]、腫瘍細胞増殖促進[4] 、 [5] 、化学療法に対する反応修正などがある。膨大な文献により、生体内および生体外でのμ-オピオイド活性化による多様で顕著な免疫抑制作用が示されている。[6]
3つの異なる癌の前臨床モデルにおけるアクセロプランの最近のデータによると、μ-オピオイド拮抗薬は腫瘍増殖に対する内因性オピオイド系の明確な影響を分離し、チェックポイント阻害剤との併用で作用することが示されています。未熟な免疫系とマイクロバイオームのないゼブラフィッシュ胚モデルの黒色腫に対するアクセロプランの研究では、腫瘍増殖と転移に対するアクセロプランの直接的な影響が検査されました。機能的な免疫系とマイクロバイオームのない鶏卵の乳癌研究では、腫瘍重量、腫瘍免疫浸潤、転移、血管新生に対するアクセロプランの直接的な影響が検査されました。マウスのMC-38同系大腸癌に対するアクセロプランとマウス抗PD-1抗体の併用研究では、完全に機能する免疫系と成熟した腸機能および腸内マイクロバイオームの両方を備えた完全なin vivoモデルで、μ-オピオイド遮断薬が腫瘍容積と生存に及ぼす影響が検査されました。
3 つの前臨床研究すべてにおいて、アクセロプランがそれぞれのエンドポイントに有意な影響を及ぼすことが示され、μ-オピオイド遮断薬はさまざまな腫瘍タイプに有効であり、腫瘍細胞の増殖、血管新生および転移、免疫監視の直接抑制など、複数の作用機序があることが示唆されました。さらに、アクセロプランとマウス抗 PD-1 抗体は、同系マウス モデルにおいて腫瘍の成長を遅らせ、生存率を上昇させる相乗効果を示しました。
アキセロプランは生体内で消化管 に対して強力なμオピオイド受容体拮抗作用を示し、マウスやラットに皮下投与または経口投与すると、オピオイド誘発性の胃内容排出遅延を用量依存的に阻害する。[7] [8]
参照
参考文献
- ^ Janku F、Johnson LK、Karp DD、Atkins JT、Singleton PA、Moss J（2016年9月）。「メチルナルトレキソンによる治療は進行がん患者の生存率の上昇と関連している」 Annals of Oncology。27 （11）：2032–2038。doi ：10.1093/annonc/mdw317。PMC 6267944。PMID 27573565。
- ^ Gupta K、Kshirsagar S、Chang L、Schwartz R、Law PY、Yee D、Hebbel RP (2002 年 8 月)。「モルヒネは血管新生促進および生存促進シグナルを活性化することで血管新生を刺激し、乳がんの増殖を促進する」。Cancer Research。62 ( 15): 4491–4498。PMID 12154060 。
- ^ Singleton PA、Lingen MW、Fekete MJ、Garcia JG、Moss J (2006 年 9 月)。「メチルナルトレキソンはオピエートおよび VEGF 誘導性血管新生を阻害する: 受容体トランス活性化の役割」。微小血管研究。72 (1–2): 3–11。doi :10.1016/ j.mvr.2006.04.004。PMID 16820176 。
- ^ 藤岡 N, Nguyen J, Chen C, Li Y, Pasrija T, Niehans G, Johnson KN, et al. (2014年10月). 「非小細胞肺癌におけるモルヒネ誘発性上皮成長因子経路活性化」.麻酔と鎮痛. 113 (6): 1353–1364. doi :10.1213/ANE.0b013e318232b35a. PMC 3725599. PMID 22003224 .
- ^ Lennon FE、Mirzapoiazova T、Mambetsariev B、Poroyko VA、Salgia R、Moss J、Singleton PA (2014 年 3 月)。「Mu オピオイド受容体はヒト肺がんにおいてオピオイドおよび成長因子誘導性の増殖、遊走、上皮間葉転換 (EMT) を促進する」。PLOS ONE。9 ( 3 ) : e91577。Bibcode : 2014PLoSO ... 991577L。doi : 10.1371 /journal.pone.0091577。PMC 3963855。PMID 24662916。
- ^ Eisenstein TK (2019). 「免疫系機能におけるオピオイド受容体の役割」. Frontiers in Immunology . 10 : 2904. doi : 10.3389 /fimmu.2019.02904 . PMC 6934131. PMID 31921165.
- ^ Armstrong SR、Campbell CB、Richardson CL、Vickery RG、Tsuruda PR、Long DD、他 (2013 年 6 月)。「オピオイド誘発性胃腸管および CNS 活動モデルにおける新規オピオイド受容体拮抗薬 TD-1211 の生体内薬力学」Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 386 ( 6): 471–8. doi :10.1007/s00210-013-0844-5. PMID 23512167. S2CID 15482326.
- ^ Tsuruda PR、Vickery RG、Long DD、Armstrong SR、Beattie DT（2013年6月）。「中性オピオイド受容体拮抗薬TD-1211のin vitro薬理学的プロファイル」Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology。386（ 6 ）：479–91。doi ： 10.1007 / s00210-013-0850-7。PMID 23549670。S2CID 18963203 。