P糖タンパク質

ABCB1
識別子
エイリアス	ABCB1、ABC20、CD243、CLCS、GP170、MDR1、P-GP、PGY1、ATP結合カセットサブファミリーBメンバー1、P糖タンパク質、P-gp、Pgp
外部ID	OMIM : 171050; MGI : 97570; HomoloGene : 55496; GeneCards : ABCB1; OMA :ABCB1 - オルソログ
遺伝子の位置（マウス） クロ。 5番染色体（マウス）[1] バンド 5 A1|5 3.43 cM 始める 8,710,077 bp [1] 終わり 8,798,575 bp [1]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） 該当なし トップの表現 左結腸 虹彩 パネートセル 小腸 小腸のリーベルキューン陰窩 回腸 胆嚢 毛様体 腸絨毛 黒質 バイオGPS 参照表現データの詳細
遺伝子オントロジー 分子機能 ATPase結合膜輸送体の活性 ヌクレオチド結合 トランスポーター活性 ATPase活性 タンパク質結合 加水分解酵素活性 ATP結合 ABC型異物輸送活性 ホスファチジルエタノールアミンフリッパーゼ活性 ホスファチジルコリンフロッパー活性 セラミドフロッパー活性 細胞成分 膜の不可欠な構成要素 膜 細胞膜 細胞表面 細胞外エクソソーム 頂端細胞膜 生物学的プロセス 幹細胞の増殖 異物輸送 有糸分裂細胞周期のG2/M移行 膜輸送 リン脂質転座 異物膜輸送 セラミドの転座 浸透圧ストレスに対する反応の調節 陰イオンチャネル活性の正の調節 塩化物輸送の調節 輸送 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 5243 18671 アンサンブル ENSG00000085563 ENSMUSG00000040584 ユニプロット P08183 P21447 RefSeq (mRNA) NM_000927 NM_011076 RefSeq (タンパク質) NP_000918 NP_001335873 NP_001335874 NP_001335875 NP_035206 場所 (UCSC) 該当なし 5 章: 8.71 – 8.8 Mb PubMed検索 [2] [3]
ウィキデータ
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P-糖タンパク質 1 (透過性糖タンパク質、略称P-gpまたはPgp ) は、多剤耐性タンパク質 1 ( MDR1 )、ATP 結合カセットサブファミリー B メンバー 1 ( ABCB1 )、または分化クラスター 243 ( CD243 ) としても知られ、細胞膜の重要なタンパク質であり、多くの異物を細胞外に排出します。より正式には、幅広い基質特異性を持つATP依存性排出ポンプです。動物、真菌、細菌に存在し、有害物質に対する防御機構として進化したと考えられます。

P-gp は、腸管上皮に広く分布し、腸管腔に異物（毒素や薬物など）を送り返す働き、肝細胞に発現しており、胆管に送り出す働き、腎臓の近位尿細管細胞に発現しており、近位尿細管内の尿濾液に送り出す働き、血液脳関門と血液精巣関門を構成する毛細血管内皮細胞に発現しており、毛細血管に異物を送り返す働きをしています。

P-gpは、ヒトではABCB1遺伝子によってコードされる糖タンパク質です。^{[4] P-gpは、} MDR / TAPサブファミリーのよく特徴付けられたABCトランスポーター（細胞外膜と細胞内膜を越えてさまざまな基質を輸送する）です。^[5] P-gpによる腸管腔への異物の正常な排泄は、薬物動態学的に、一部の医薬品（P-gp基質であると言われています）の効力を低下させます。さらに、一部の癌細胞も大量のP-gpを発現し、その効果をさらに増幅してこれらの癌を多剤耐性にします。多くの薬物は、典型的には主な作用機序としてではなく、付随的にP-gpを阻害します。一部の食品も同様にP-gpを阻害します。^[6]このような物質は、P-gp阻害剤と呼ばれることがあります。

P-gpは1971年にビクター・リングによって発見されました。

2015年に行われたABCB1の多型性に関するレビューでは、「ABCB1の変異がP糖タンパク質の発現（メッセンジャーRNAとタンパク質の発現）や様々な組織（肝臓、腸、心臓など）の活性に与える影響は小さいようだ。ABCB1の多型性とハプロタイプは、様々な民族集団における様々なABCB1基質による有害事象を含む薬物動態や薬物反応の変化と関連しているが、その結果は大きく矛盾しており、臨床的関連性は限られている」と結論づけられている^{[7] 。}

P-gpは170kDaの膜貫通糖タンパク質で、10～15kDaのN末端グリコシル化が含まれています。タンパク質のN末端半分には6つの膜貫通ヘリックスがあり、その後にATP結合部位を持つ大きな細胞質ドメインが続き、その後に6つの膜貫通ヘリックスとATP結合ドメインを持つ2番目のセクションが続き、ポリペプチドの最初の半分と65%を超えるアミノ酸類似性を示しています。^[8] 2009年に、哺乳類のP糖タンパク質の最初の構造が解明されました（3G5U）。^{[9]この構造は、}ピキア・パストリス酵母で異種発現したマウスMDR3遺伝子産物から得られました。マウスP-gpの構造は、細菌ABCトランスポーターMsbA（3B5Wおよび3B5X）^[10]の構造に類似しており、膜の内側の葉に沿った基質の結合に重要であると考えられる内向きの立体配座を採用しています。P-gpの追加構造（3G60および3G61）も解明され、2つの異なる環状ペプチド基質/阻害剤の結合部位が明らかになりました。P-gpの無差別結合ポケットは、芳香族アミノ酸側鎖で裏打ちされています。

分子動力学（MD）シミュレーションにより、この配列はトランスポーターの構造安定性（ヌクレオチド結合ドメイン内）に直接影響を及ぼし、内部の薬物結合ポケットの下限を定義することが証明されました。^[11]

P-gpは主に肝臓、膵臓、腎臓、結腸、空腸の特定の細胞型で発現しています。^{[12] P-gpは脳}毛細血管 内皮細胞にも見られます。^[13]

基質は、膜の内側の開口部またはタンパク質の細胞質側の開口部から P-gp に入ります。ATP はタンパク質の細胞質側に結合します。それぞれの結合後、ATP 加水分解により基質は細胞から排出される位置に移動します。リン酸の放出 (元の ATP 分子から) は基質の排出と同時に発生します。ADP が放出され、新しい ATP 分子が二次 ATP 結合部位に結合します。ADP とリン酸分子の加水分解と放出によりタンパク質がリセットされ、プロセスが再び開始されます。

このタンパク質は、ATP結合カセット（ABC）トランスポーターのスーパーファミリーに属します。ABCタンパク質は、細胞外膜と細胞内膜を介してさまざまな分子を輸送します。ABC遺伝子は、7つの異なるサブファミリー（ABC1、MDR / TAP、MRP、ALD、OABP、GCN20、White）に分けられます。このタンパク質は、MDR / TAPサブファミリーのメンバーです。MDR / TAPサブファミリーのメンバーは、多剤耐性に関与しています。P-gpは、幅広い基質特異性を持つ異物化合物のATP依存性薬物排出ポンプです。多剤耐性細胞での薬物蓄積の減少に関与し、抗癌剤に対する耐性の発現を媒介することがよくあります。このタンパク質は、血液脳関門のトランスポーターとしても機能します。この遺伝子の変異は、コルヒチン耐性と炎症性腸疾患13に関連しています。選択的スプライシングと代替プロモーターの使用により、複数の転写バリアントが生じます。^[14]

P-gp は、次のようなさまざまな基質を細胞膜を介して輸送します。

• コルヒチン、デスロラタジン、^[15] タクロリムス、キニジンなどの薬剤。
• トポイソメラーゼ阻害剤（エトポシド、ドキソルビシンなど）、微小管標的薬（ビンブラスチンなど）、チロシンキナーゼ阻害剤（ゲフィチニブ、スニチニブなど）などの化学療法剤。
• 脂質
• ステロイド
• 異物
• ペプチド
• ビリルビン
• ジゴキシンのような強心配糖体
• 免疫抑制剤
• デキサメタゾンのようなグルココルチコイド
• プロテアーゼ阻害剤や非核酸系逆転写酵素阻害剤などのHIV1型抗レトロウイルス療法薬

上記の基質を輸送する能力は、P-gp の次のような多くの役割を担っています。

• 薬物の流通と生物学的利用能の規制
  • P糖タンパク質の腸管での発現が増加すると、P糖タンパク質の基質である薬物の吸収が低下する可能性があります。そのため、バイオアベイラビリティが低下し、治療血漿濃度が達成されません。一方、P糖タンパク質の発現が減少すると、治療効果を超える血漿濃度や薬物毒性が生じる可能性があります。
  • 抗腫瘍薬の能動細胞輸送により、これらの薬剤に対する多剤耐性が生じる
• 細胞から尿、胆汁、腸管腔への毒性代謝物と異物除去
• 血液脳関門を通過して脳から化合物を輸送する
• ジゴキシンの摂取
• イベルメクチンとロペラミドの中枢神経系への侵入の防止
• 樹状細胞の移動
• 造血幹細胞を毒素から保護する。^[5]

アミオダロン、アジスロマイシン、カプトプリル、クラリスロマイシン、シクロスポリン、ピペリン、ケルセチン、キニジン、キニーネ、レセルピン、リトナビル、タリキダール、ベラパミルなど多くの薬剤によって阻害されます。 [ ^16]

転写レベルでは、P-gp の発現が集中的に研究されており、多数の転写因子と経路が役割を果たすことが知られています。p53 ^[17]、YB-1 [ ^18]、NF-κB ^{[19]などのさまざまな転写因子は、P-gp 遺伝子の}プロモーター領域に結合することにより、 P-gp の直接制御に関与しています。多くの細胞シグナル伝達経路も P-gp の転写制御に関与しています。たとえば、PI3K/Akt 経路^[18]とWnt/β-カテニン経路^[20]は、P-gp の発現を正に制御することが報告されています。マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK) シグナル伝達には、古典的なMAPK/ERK 経路、p38 MAPK 経路、c-Jun N 末端キナーゼ(JNK) 経路の 3 つの経路が含まれ、これらはすべて P-gp の発現の制御に関係することが報告されています。研究ではMAPK/ERK経路がP-gpの正の制御に関与していることが示唆されている。^[21] p38 MAPK経路はP-gp遺伝子の発現を負に制御する。^[22] JNK経路はP-gpの正の制御と負の制御の両方に関与していると報告されている。^{[23] [24]}

2008 年以降、マイクロ RNA (miRNA) が、転写レベルと転写後レベルの両方で P-gp の発現を制御する新しい因子であることが特定されました。一部の miRNA は P-gp の発現を低下させます。たとえば、miR-200c は、 JNK シグナル伝達経路^[23]またはZEB1およびZEB2 を介して P-gp の発現をダウンレギュレーションします。^[25] miR-145 は、 P-gp 遺伝子の3'-UTRに直接結合して P-gp の mRNA をダウンレギュレーションし、 P-gp の翻訳を抑制します。^[26]他の miRNA は P-gp の発現を増加させます。たとえば、miR-27a はRaf キナーゼ阻害タンパク質(RKIP)を抑制することで P-gp の発現をアップレギュレーションします。 ^[27]あるいは、miR-27aはP-gp遺伝子のプロモーターに直接結合することもでき、これは転写因子の作用機序と同様に機能します。^[28]

P-gpの発現は、転写後修飾、分解、P-gpの細胞内輸送などの翻訳後イベントによっても制御されます。Pim -1は、 P-gpをユビキチン化とそれに続くプロテアソームでの分解から保護します。^[29] 小型GTPase Rab5は、P-gpのエンドサイトーシス輸送をダウンレギュレーションし、細胞膜上の機能的P-gpレベルを増加させます。^[30]一方、小型GTPase Rab4は逆の働きをします。Rab4は、細胞内区画から細胞膜へのP-gpのエキソサイトーシス輸送をダウンレギュレーションし、細胞膜上の機能的P-gpレベルを低下させます。^[31]

P糖タンパク質の一般的な薬理学的阻害剤には、アミオダロン、クラリスロマイシン、シクロスポリン、コルヒチン、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フェロジピン、ケトコナゾール、^[32] ランソプラゾール、オメプラゾールおよびその他のプロトンポンプ阻害剤、ニフェジピン、パロキセチン、レセルピン、^[33] サキナビル、^[32] セルトラリン、キニジン、タモキシフェン、ベラパミル、^[34]デュロキセチン^[35 ]などがあります。エラクリダールとCP 100356は、他の一般的な^[要出典] P-gp阻害剤です。ゾスキダールとタリキダールもこれを念頭に置いて開発されました。^{[説明が必要]}最後に、バルスポダールとリバーサンもそのような薬剤の例です。ABCB1は、 INRを目標の2.5に維持するために必要なワルファリンの1日投与量に関連しています。2677G>T SNPのGTまたはTT遺伝子型を持つ患者は、1日あたり約20％多くのワルファリンを必要とします。^[36]

P糖タンパク質の一般的な薬理学的誘導剤には、カルバマゼピン、デキサメタゾン、ドキソルビシン、ネファゾドン、フェノバルビタール、フェニトイン、プラゾシン、リファンピシン、セントジョーンズワート、テノホビル、チプラナビル、トラゾドン、ビンブラスチンなどがある。^[37]

P糖タンパク質の基質は、P-gp阻害剤や誘導剤との薬物相互作用により薬物動態が変化しやすい。これらの基質には、コルヒチン、シクロスポリン、ダビガトラン、^[33] ジゴキシン、ジルチアゼム、^[38] フェキソフェナジン、インジナビル、モルヒネ、シロリムスなどがある。^[32]

アルツハイマー病の脳ではP-gpの発現が低下していることがわかっています。^[39]

P-gp機能の変化は炎症性腸疾患（IBD）とも関連していることが報告されている^[40]。しかし、腸の炎症に対するその相反する影響のため、多くの疑問が未だに解明されていない。^[41]排出活性の低下は疾患感受性と薬剤毒性を促進する可能性がある一方で、排出活性の増加はIBDにおける治療薬に対する耐性を付与する可能性がある。^{[41] MDR1Aを欠損したマウスは慢性腸炎を自発的に発症し、これはヒトの}潰瘍性大腸炎に似ていると思われる。^[42]

P-gp排出活性は、化学療法剤やその他の薬剤などの本来有益な化合物の細胞内濃度を治療レベル以下に低下させる能力がある。その結果、P-gp過剰発現は、ヒト多剤耐性（MDR）癌における細胞内薬剤蓄積の減少と多剤耐性の発現の主なメカニズムの1つである。^{[43] [44]}

P-gpは1976年に初めて特徴づけられました。P-gpは、細胞傷害性薬剤に対する耐性を獲得した変異培養癌細胞に多剤耐性を付与する役割を担っていることが示されました。^{[5] [45]}

マウスP-gpの構造はヒトP-gpと87%の配列同一性を持ち、2009年にX線結晶構造解析によって解明された。 ^[9]ヒトP-gpの最初の構造は2018年に解明され、タンパク質はATP結合した外向きの構造をとっていた。^[46]

放射性ベラパミルは陽電子放出断層撮影法によるP-gp機能の測定に使用できる。^[47]

P-gpは移行期B細胞とナイーブB細胞を区別するためにも使用される。この区別には、インビトロジェン社のローダミン123やミトトラッカー色素などの色素を使用することができる。 ^[48]

MDR1阻害剤は様々な疾患、特に癌を治療できる可能性が示唆されているが、臨床試験ではいずれも良好な結果が得られていない。^[49]

一塩基多型 rs1045642 (3435T>C または 3435C>T) は、P-gp ポンプの差別的活性にとって重要です。

TT遺伝子型で識別されるホモ接合体は通常、細胞から異物を排除する能力が高い。対立遺伝子ABCB1/MDR1のホモ接合体遺伝子は、血管からの吸収が高く、内腔への排出が少ない。 ヘテロ接合体（CT）対立遺伝子では、ホモ接合体に比べて異物排除率が低い。^[50]

ウィキメディア・コモンズには、 P糖タンパク質に関連するメディアがあります。

• 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)の P 糖タンパク質
• UCSC ゲノム ブラウザにおける ABCB1 ヒト遺伝子の位置。
• UCSC ゲノム ブラウザにおける ABCB1 ヒト遺伝子の詳細。

この記事には、パブリックドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。